徐艺 何永成

·综述·

IgA肾病的扁桃体免疫学变化与疾病发病机制的研究进展

徐艺 何永成

IgA肾病是一类常见的原发性肾小球疾病，全球范围内在原发性肾小球疾病中所占比例差异较大，亚洲人群中比例较高。我国单中心报道13 519例肾活检病例中，IgA肾病约占原发性肾小球疾病的45.26%[1]。既往认为IgA肾病预后较好，但koyama等[2]报道20年观察期结束时约有20.4%的IgA肾病患者出现肾功能相关的死亡。韩国的一个随访研究提示IgA肾病患者10年、20年、30年的生存率分别为96.3%，91.8%和82.7%[3]。IgA肾病的发病机理较为复杂，目前认为多因素参与了发病。其发病的分子学基础是IgA1铰链区O-聚糖的半乳糖缺陷，异常糖基化的IgA1被体内的IgG及IgA抗体识别，形成抗原抗体复合物，沉积于肾脏系膜细胞，触发免疫炎症瀑布样反应；而黏膜感染尤其是扁桃体炎后的B细胞应答可能产生这种致肾炎的IgA1分子，黏膜免疫缺陷可能是IgA肾病发病的主要机理[4]。

一、扁桃体的免疫功能及其与全身疾病的相关性

扁桃体组织不仅在鼻咽部的局部免疫反应中起作用，而且参与系统性的免疫调节反应中。扁桃体作为一个独立的免疫器官，其功能的缺陷与多种特定疾病的发病机制相关，如IgA肾病、掌跖脓疱病及阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等。扁桃体为黏膜淋巴器官，是口咽部的第一线防御器官，是上呼吸道中最主要的免疫活性组织，在系统免疫和局部黏膜免疫中均发挥作用，抵御侵犯黏膜上皮表面的各种抗原及包括T、B淋巴细胞在内的免疫活性细胞。其本身作为一个次级淋巴器官，是由包括了各种类型极不均匀的免疫细胞组成的，如T细胞、B细胞、树突细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞以及黏膜上皮细胞和间质细胞。各种细胞共同对抗诱导免疫应答反应的抗原及随之释放的细胞因子及趋化因子。目前由扁桃体提取的淋巴细胞及组织用于黏膜免疫及起源于生发中心的特定体液免疫相关机理研究中。

二、扁桃体与IgA肾病的临床联系

最早关于扁桃体与IgA肾病关系的研究报道是1983年，TOMINO等发现IgA肾病患者肾组织洗脱的抗体能够特异性结合在该病人的扁桃体细胞核区，而与健康人的扁桃体细胞核区不结合，且此结合可被抗人IgA抗血清完全阻断[5]。临床常可观察到，IgA肾病有部分患者呈发作性肉眼血尿表现，且不少患者与上呼吸道感染密切相关，常在黏膜感染后数小时至两天内出现明显肉眼血尿的改变。

另外，IgA肾病患者肾移植后有高达60%患者可能出现移植肾中肾小球IgA沉积，临床观察到在肾移植后的IgA肾病患者复发时，切除扁桃体仍可见到肾功能及蛋白尿的改善[6]。这提示黏膜免疫可能有着持续的致病作用。

扁桃体切除术曾是临床推荐的治疗IgA肾病的方案，其机制可能是去除致病原、减少黏膜相关淋巴组织，使得糖基化异常的IgA1产生减少[7]。但目前扁桃体切除术是否有助于IgA肾病的控制争议较多，其原因主要是很多临床试验的结果相差较大，且多数试验为非随机对照性，循证级别不高。2016年Liu等[8]进行Meta分析共纳入14项研究1 794例患者，其中10例研究共1 431例患者显示扁桃体切除术对IgA肾病明显的临床缓解，各亚组进行分析的结果提示，扁桃体切除+激素冲击治疗优于单用激素冲击，扁桃体切除+常规剂量激素治疗优于单用常规剂量激素，扁桃体切除治疗优于一般治疗，且患者进入ESRD的比率下降。日本首个全国多中心的RCT研究证实，扁桃体切除加激素冲击治疗对比激素冲击治疗其减少尿蛋白作用明显，但不能减轻血尿的程度及增加临床的缓解率[9]。近期欧洲IgA肾病VALIGA研究的亚组分析提示，扁桃体切除术对于蛋白尿、eGFR下降50%或ESRD的终点事件发生没有明显影响[10]，但同时发现扁桃体切除后血中异常糖基化的IgA1水平明显下降[11]。

2012年KDIGO指南指出，由于IgA肾病患者扁桃体切除治疗有效的观点均基于回顾性研究及一项非随机研究的结果，且级别较低的结果之间互相矛盾，不推荐实施扁桃体切除术。但2016年最新的日本指南提出，扁桃体切除术联合糖皮质激素冲击治疗和单纯扁桃体切除术均可能改善IgA肾病患者的尿液改变、延缓肾功能不全的进展，可作为治疗选择[推荐等级：C1只有弱的科学基础，弱推荐][12]。

三、扁桃体局灶感染与IgA肾病发病

扁桃体炎与IgA肾病的发作明显相关，是否是病原体刺激并参与扁桃体感染后导致?1993年Kunimoto[13]进行IgA肾病患者扁桃体的病毒分离及多聚酶链反应等方法分析，但未能发现扁桃体病毒感染在IgA肾病的发病机制中存在作用。之后另有研究进行IgA肾病患者扁桃体组织的细菌培养及药敏试验，发现对照IgA肾病与普通慢性扁桃体炎细菌检出率、感染细菌谱及药敏试验无明显差异，均为甲型溶血性链球菌最常见[14]。虽然IgA肾病患者与其他非肾病患者的扁桃体在病原体培养中差异不大，但仍然不少实验证实使用溶血性链球菌及在革兰氏阴性杆菌外膜的主要组成成分-脂多糖为抗原来模仿IgA肾病的黏膜感染，可刺激扁桃体体外分离出淋巴细胞，可能出现一系列的免疫学变化。副流感嗜血杆菌是常见的扁桃体所带细菌之一，Suzuki等[15]发现IgA肾病患者血清中抗副流感嗜血杆菌的抗体升高，且在肾小球系膜区发现副流感嗜血杆菌外膜抗原的沉积。Liu等[16]试验发现IgA肾病患者的扁桃体单核细胞经脂多糖及溶血性链球菌刺激后可产生高水平的IgA和IgA1，并且此作用可能因为其活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶及Iα-Cα表达增加有关。这些均提示局部的黏膜感染与IgA肾病的发病机制相关。另外，Kusano等[17]首次报道了在腭扁桃体中幽门螺旋杆菌的形态,显示这种球形幽门螺杆菌存在于扁桃体隐窝的复层鳞状上皮角质化层, 研究发现IgA肾病患者扁桃体隐窝中培养出幽门螺旋杆菌阳性率比无肾病的扁桃体炎患者明显增高，提示球形幽门螺杆菌亦可能是IgA肾病的致病抗原之一。

四、扁桃体免疫学与IgA肾病发病机制的联系

很多证据表明，IgA肾病患者循环中IgA的产生是机体针对一系列抗原物质产生了异常的免疫应答调节反应。而这种增加的IgA分子结构与其它非肾小球肾炎患者受抗原刺激后循环中升高的IgA结构明显不同。IgA肾病在肾小球系膜区沉积的均为IgA1，而这些患者的扁桃体淋巴细胞产生的IgA主要是多聚IgA1。

早在1983年Emancipator等[18]使用大鼠模型证实通过口腔免疫产生系膜区含有IgA抗体的免疫复合物沉积。扁桃体本身是一个黏膜淋巴组织,是呼吸道和消化道的抗原抗体反应通路,启动黏膜免疫应答。部分学者认为IgA肾病是一个Th2型疾病[19]。Gang等[20]观察到IgA肾病患者外周血及扁桃体组织中的记忆性B细胞明显增加，并与蛋白尿及镜下血尿水平正相关，且扁桃体切除手术后外周血中的记忆性B淋巴细胞数量有明显下降，提示黏膜-骨髓轴的免疫调节受损，IgA肾病患者通过扁桃体的黏膜免疫产生异常免疫信号并向骨髓传递。亦有学者提出黏膜-肾脏轴，认为无论对于上呼吸道黏膜或胃肠道黏膜，对其抗原的系统性免疫应答即造成了IgA肾病肾脏损伤的发生[21]。

虽然各种证据证实IgA肾病与扁桃体之间的联系，但IgA肾病患者的扁桃体特定基因表达并不明确。低糖基化尤其是O型聚糖的半乳糖基化已被观察到，血清、肾组织及扁桃体IgA1异常O-糖基化已在近十余年的文献中被证实为IgA肾病发病机制中的重要一环。糖基化代表着最复杂的翻译后修饰，在蛋白质成熟过程中起着举足轻重的作用，但目前IgA肾病中低糖基化IgA1合成的过程尚未明确。IgA1的O-糖基是基于核心N乙酰半乳糖胺在β1,3半乳糖转移酶及分子伴侣作用下进入半乳糖的[22]。在IgA肾病患者扁桃体CD19阳性的B淋巴细胞中β3GalT基因表达显著下调，且与GFR正相关,而与蛋白尿、肾小球和肾间质损伤评分呈负相关[23]。Iwatani等[24]进行扁桃体基因微阵列分析，对比慢性扁桃体炎患者后发现，上调的基因包括肌肉相关基因和免疫相关基因，下调的基因包括参与单核苷酸多态性的多聚免疫球蛋白受体。

系膜区沉积的IgA主要是由半乳糖苷酶聚合不佳的IgA1组成，这种IgA1铰链区的低糖基化改变可能是IgA肾病发病的始动因素。研究观察到IgA1铰链区有特殊的类粘蛋白结构，其包括O型多聚糖及富含脯氨酸的多肽。发现在IgA肾病患者扁桃体IgA1铰链区去唾液酸半乳糖型O-多聚糖的水平显著增加。结果表明,扁桃体产生了低糖基化IgA1分子,然后进入血液,并沉积在肾小球[25]。新近的研究证实肾小球系膜区的IgA1可由黏膜免疫引发的浆细胞衍生而来，即已接触抗原刺激的浆细胞来源。IgA1的O型多聚糖结构可能由扁桃体的淋巴细胞产生。B细胞可能接受IgA类别转换，以此获得通过黏膜相关淋巴样组织的T细胞依赖性或非依赖性途径的IgA表达，然后分化为IgA浆细胞及其系统家族。树突状细胞，包括浆细胞样树突状细胞和另一种类型的抗原固定细胞—滤泡树突状细胞，在产生IgA诱导信号的IgA类开关机制中具有不可替代的作用[26]。

扁桃体的免疫炎症反应如何远程调控肾脏的病变？黏膜分泌的IgA1细胞可能由于表面归巢受体的错误表达而发生迁移至骨髓或其它系统的“错误转运”。随着IgA肾病全基因组关联分析研究的发展，发现对于遗传易感个体进行抗原刺激时，存在增强的黏膜IgA1应答，会导致黏膜位点的溢出，循环中糖基化异常的IgA1水平不断增加[27-28]。

Tang等[29]在试验研究中发现植物凝集素刺激扁桃体单核细胞，可下调HK-2细胞中的bcl-2,且呈时间及浓度依赖，其亦上调肾小管上皮间叶细胞转化、E钙黏蛋白及α-SMA关键部分的表达，起到抗肾小管上皮细胞增殖，促进凋亡的作用,提示扁桃体炎症能远程调控肾小管上皮细胞间质纤维化的关键步骤。扁桃体单核细胞分泌物可上调系膜细胞分泌TGF-B1,纤溶蛋白酶原激活抑制剂-1,IL-6的水平[30]。

五、扁桃体“激惹”后的改变

扁桃体激惹是指使用超短波刺激(用扁桃体刺激器每侧刺激5 min)、机械性刺激(每侧扁桃体按摩5 min)或药物刺激(注射透明质酸酶2 000 U/ml，每侧0.5 ml)对扁桃体进行刺激试验，其结果判定：①体温15 min后上升超过0.55 ℃；②血白细胞 3 h后上升超过1 200/mm3；③血沉1 h后升高超过12 mm；④3 h后尿蛋白增加超过30 mg/dl或沉渣红细胞超过10/HP[31]。在临床试验中亦有验证扁桃体激惹的现象，如Liu等[32]观察到进行扁桃体手术之后血中IgA1的水平在第三日升高，并于第五日回落。

六、结语

临床资料显示扁桃体与IgA肾病关联紧密，但扁桃体切除术对于IgA肾病患者疾病缓解还缺乏前瞻性随机对照试验，而较多回顾性分析的结果相差较大。扁桃体及黏膜免疫在IgA肾病的发病机制中的研究提示，无论临床切除扁桃体用于治疗IgA肾病是否能够取得临床缓解或远期有无肾脏保护作用，均有证据证实黏膜免疫在其发病过程中的作用。有关于扁桃体及黏膜免疫对IgA肾病的影响尚需要更多的实验研究来进一步证实。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.04.013

深圳市科创委基础研究项目(No.JCYJ20140414170821185)

511436 广州，广州医科大学研究生院(徐艺)；518035 深圳，深圳大学第一附属医院&深圳市第二人民医院肾内科(徐艺，何永成)

2016-11-13

2017-02-05)