赵文姗， 尤 红， 赵新颜

(首都医科大学附属北京友谊医院 肝病中心， 北京 100050)

肝硬化肌肉痉挛的治疗进展

赵文姗， 尤 红， 赵新颜

(首都医科大学附属北京友谊医院 肝病中心， 北京 100050)

肌肉痉挛是肝硬化患者的常见临床症状之一，严重影响患者生活质量。关于肝硬化的研究多集中在病因及常见并发症的治疗和预防，针对合并肌肉痉挛的治疗研究相对较少，因此寻找安全有效的治疗方案是非常重要的。简述了肝硬化患者出现肌肉痉挛的发病机制以及相关表现，并对当前具有临床应用价值的多种治疗方案进行总结，包括氯苯氨丁酸、左卡尼汀以及牛磺酸等新型治疗药物，并通过牛磺酸对细胞外基质以及肝星状细胞的活化作用进一步阐述对肝纤维化的保护作用，以期为肝硬化时肌肉痉挛的治疗提供新证据。

肝硬化； 肌肉痉挛； 治疗； 综述

肌肉痉挛主要表现为突然出现的肌肉不自主僵硬，疼痛难忍且持续数秒至数分钟，常累及小腿腓肠肌或足部，偶有累及上肢或手部[1]。临床上可利用肌电图进行辅助诊断，在痉挛的肌肉中常表现为高倍率下(150次/s)，不自主重复的运动单元动作电位的产生，从而导致持续的肌肉收缩。一项研究[2]利用疼痛视觉量表及慢性肝病问卷等多种方法，对合并有肌肉痉挛的肝硬化患者进行生活质量评估，发现肝硬化患者合并有肌肉痉挛时生活质量明显降低。

1 肝硬化肌肉痉挛的发病机制

肝硬化肌肉痉挛的发病机制尚不明确。一般认为，服用利尿剂或大量放腹水治疗后导致电解质紊乱以及血浆容量的改变，可致肌肉痉挛。另有研究[3]表明，三磷酸腺苷生成减少可能为一潜在诱因。此外，神经功能障碍、高龄、白蛋白水平低及Child-Pugh评分较高者出现肌肉痉挛的风险更高[2，4]。

然而有研究[4]提示，未出现腹水者也会出现肌肉痉挛，且出现痉挛的患者血清指标如肌酐、钙离子、镁离子及总胆红素等，与未出现者相比并无明显差异。以上现象表明，服用利尿剂或电解质紊乱并不是肌肉痉挛的主要发病机制[5]。临床上，许多肝硬化患者的电解质水平处于正常范围内，但仍会被肌肉痉挛所困扰。

2 肝硬化肌肉痉挛的治疗药物

出现肌肉痉挛时，一般会常规补充钙剂或促进钙离子吸收的制剂，目前临床上常用的有：钙剂、维生素D、锌、支链氨基酸、维生素E、补充白蛋白或奎宁等。然而，在患者电解质水平正常时，部分上述药物的治疗效果尚不理想或存在严重的副作用。因此，临床上迫切需要一种治疗效果显著且无副作用的药物。

2.1 氯苯氨丁酸：痉挛治疗的新选择 最近有研究[6]报道，氯苯氨丁酸可作为治疗肝硬化患者肌肉痉挛新的选择方案。氯苯氨丁酸作为一类肌松剂，可作用于神经系统从而抑制其产生痉挛。研究首次评估了其治疗肝硬化患者肌肉痉挛的疗效及安全性，10例有肌肉痉挛的肝硬化患者服用氯苯氨丁酸治疗4周后，肌肉痉挛发生的频率及严重程度均显著下降。Elfert等[7]扩大样本量并延长治疗时间后发现，氯苯氨丁酸治疗后72%患者肌肉痉挛完全消失，20%患者症状减轻，痉挛持续时间也明显缩短，然而停药后复发却更为显著。氯苯氨丁酸能否用于肝硬化患者的肌肉痉挛治疗，仍需大规模随机对照研究进一步明确。

2.2 左卡尼汀 左卡尼汀作为一种脂肪酸代谢的必需辅助因子，由肝脏及肾脏产生，也可从饮食中获得，其主要功能是促进脂类代谢。近期有研究[8]表明，左卡尼汀治疗肝硬化患者的肌肉痉挛有显著疗效。研究者给予肝硬化患者左卡尼汀300 mg/次，3次/d或4次/d，并利用视觉量表进行疗效评估。治疗8周后，约88.1%的患者痉挛减轻，28.6%的患者症状消失，87.1%的患者量表评分降低，且无一例不良事件发生。因此，左卡尼汀可能参与了肌肉组织中三磷酸腺苷的产生，从而减轻了痉挛症状的发作[9]。然而，有研究[10]发现长期服用左卡尼汀可促进肝脏及肾脏炎症。

2.3 牛磺酸治疗肌肉痉挛的疗效与机制 目前多项研究表明，服用牛磺酸可以有效缓解肝硬化患者的肌肉痉挛。 Atluri等[11]发现，对于伴有腹水的肝硬化患者，如果电解质水平在正常范围内，在肌肉发生严重痉挛时，给予牛磺酸治疗后可得到明显缓解。Matzusaki等[12]在12例非酒精性肝硬化患者出现肌肉痉挛时给予牛磺酸口服，3次/d,6 g/次，维持6个月。结果显示，在牛磺酸治疗1个月后，66%患者肌肉痉挛得到缓解，维持治疗者的发病频率明显下降。Yamamoto[13]给予肝硬化患者口服牛磺酸，3 g/d，持续1个月后，其中62.5%患者肌肉痉挛消失，37.5%患者发生频率明显减低。这些研究均提示，肝硬化患者服用牛磺酸过程中，肌肉痉挛的发病频率及严重程度均明显下降，并且无任何毒副作用。

多项研究表明，相对于正常人群而言，肝硬化患者中牛磺酸的水平明显降低，且伴有肌肉痉挛的患者中这一数值更低。Miyazaki等[14]通过建立肝损伤大鼠模型分析得出，肝损伤组中脑组织、肝组织及骨骼肌组织牛磺酸的水平明显低于正常组。此外，Yamamoto[13]检测了伴或不伴有肌肉痉挛的肝硬化患者血浆中牛磺酸水平发现，伴有肌肉痉挛的患者血浆中牛磺酸的水平明显低于未出现痉挛组，并且通过口服牛磺酸制剂可有效提高血浆中牛磺酸的水平，从而减少肌肉痉挛的发生频率，这说明牛磺酸的降低与肌肉痉挛的发生有一定的相关性。正常人群中，牛磺酸可从蛋氨酸中获得[15]；而肝硬化患者中，蛋氨酸合成代谢障碍从而导致血中牛磺酸水平降低。另外，动物蛋白也是牛磺酸的主要来源，肝硬化患者可能由于厌油腻或医嘱低蛋白饮食从而减少动物蛋白摄入，导致牛磺酸水平低下。因此，肝硬化时出现肌肉痉挛，可能与肝硬化患者局部电化学环境的紊乱，使神经末梢处于超敏状态有关。而牛磺酸作为非必需氨基乙磺酸，可用来维持细胞膜的稳定性并可调节钙离子的传递。所以，给予肝硬化患者口服补充牛磺酸，可使其血浆中的水平恢复至正常，增强细胞膜的稳定性、改善钙离子的转运从而改善神经传导，减少肌肉痉挛的发生[16]。通过补充牛磺酸，可降低骨骼肌中的氧化应激并可改善运动能力。另外，牛磺酸具有多种生理功能，如渗透调节、免疫调节及胆盐调节，这对改善肝硬化患者体内离子紊乱也有一定的作用。

近期有研究结果显示，牛磺酸具有一定肝脏保护作用并能阻止肝纤维化的进展。研究者在CCl4大鼠肝损伤模型中发现，给予牛磺酸治疗后可明显降低其血清或组织中肝纤维化指标(α平滑肌肌动蛋白和TGFβ1 mRNA)与氧化应激指标(脂质氢过氧化物及8-羟化脱氧鸟苷)的表达[17]。同时，在补充牛磺酸组中，活化的肝星状细胞中脂质氢过氧化物及羟脯氨酸的表达量及TGFβ1 mRNA水平明显降低。这说明，口服牛磺酸可改善并阻止肝损伤中的氧化应激反应，同时也可抑制肝星状细胞的转化[17-18]。进一步研究[19-20]显示，补充牛磺酸治疗后可明显改善肝星状细胞的增殖、氧化应激及肝纤维化的发生，这也提示，牛磺酸对肝损伤具有一定的保护作用。牛磺酸可改善肝硬化患者中肌肉痉挛的发生，是否与其对肝损伤的改善作用有关有待进一步研究。

牛磺酸作为替代疗法的另一个优点为安全性高。多项实验[5,12-13]表明，牛磺酸在治疗过程中无副作用。作为一种非必需氨基乙磺酸，其主要经肾脏通过尿液排出体外，因此，有早期肾衰竭的患者应谨慎服用。目前临床上，牛磺酸仍未成为治疗肝硬化患者肌肉痉挛的一线药物，故还需大量随机对照试验进行验证。

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Advancesintreatmentofmusclecrampinlivercirrhosis

ZHAOWenshan,YOUHong,ZHAOXinyan.

(LiverResearchCenter,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China)

Muscle cramp is one of the common symptoms of patients with liver cirrhosis and significantly affects patients′ quality of life. In general, the research on liver cirrhosis mainly focuses on the management and prevention of causes or common complications, and there are relatively few studies on the treatment of muscle cramp. Therefore, it is very important to find safe and effective therapeutic regimens. This article describes the pathogenesis and manifestations of muscle cramp in patients with liver cirrhosis, summarizes the therapeutic regimens with clinical value, including new drugs such as baclofen, L-carnitine, and taurine, and further elaborates on the protective effect of taurine against liver fibrosis via its activation of extracellular matrix and hepatic stellate cells, in order to provide new evidence for the treatment of muscle cramp in liver cirrhosis.

liver cirrhosis; muscle cramps; therapy; review

R575.2

A

1001-5256(2017)10-2001-03

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.033

2017-04-06；

2017-05-22。

赵文姗(1989-)，女，在读博士，主要从事肝纤维化逆转的相关研究。

赵新颜，电子信箱：zhao_xinyan@ccmu.edu.cn。

引证本文：ZHAO WS, YOU H, ZHAO XY. Advances in treatment of muscle cramp in liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 2001-2003. (in Chinese)

赵文姗， 尤红， 赵新颜. 肝硬化肌肉痉挛的治疗进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(10): 2001-2003.

(本文编辑：王 莹)