方 峰

(华中科技大学同济医学院附属同济医院 儿科学系， 武汉 430030)

儿童肝豆状核变性的长期治疗与随访管理

方 峰

(华中科技大学同济医学院附属同济医院 儿科学系， 武汉 430030)

肝豆状核变性是儿童期最为常见且又是为数不多的可治疗性的常染色体隐性遗传病，若能早期诊断和早期启动终身低铜饮食和排铜治疗，可不发病(症状前诊断者)或实现疾病长期缓解，并可获得良好生活质量和与正常人近似的生存期。可见坚持有效的终身治疗对于改善本病患者的预后至关重要。参照国内外临床指南，以临床病例的实际治疗问题为切入点，从治疗理念与重要性、不同临床类型患者疾病期和维持治疗期及症状前诊断者的治疗方案与随访管理等方面进行讨论。

肝豆状核变性； 儿童； 治疗； 随访研究

肝豆状核变性又称Wilson病(Wilson′s disease,WD)，是儿童期最为常见的常染色体隐性遗传病之一，中国为WD的高发地区，但缺乏发病率报道。WD属于单基因缺陷病，为ATP7B基因突变，致铜转运P型ATP酶缺乏，血浆铜蓝蛋白降低，导致血中疏松结合的非铜蓝蛋白结合型铜离子明显增多并易沉积于肝、脑、角膜、肾及骨关节等脏器组织，继而引起相应临床病症。根据其临床表现，主要分为以下临床类型：(1)肝型，大约50%患者以肝病为主要表现，病情通常进展较快，多见于儿童期起病者；(2)神经型，约20%患者以神经系统异常首发，病情进展相对较缓，多见于年长儿和成人；(3)混合型，约30%患者发病时即有肝病和神经异常，病情进展缓慢[1-2]。本文主要就儿童病例的长期治疗与随访管理进行相关讨论。

1 充分认知治疗理念与重要性

WD是为数不多的可治疗性遗传病之一，若能早期诊断，早期启动终身低铜饮食和排铜治疗，患者可不发病(症状前诊断者)或实现疾病缓解，并可获得良好生活质量和与正常人近似的生存期。可见早期诊断和有效的终身治疗对于改善WD患者预后至关重要[1-4]。本病需要“终身治疗”是极为重要的理念，一旦确诊为WD，首先应该告知患者和家长该病的可治疗性和需要终身低铜饮食和排铜治疗的理念与重要性。笔者临床上时常见到以下几种状况:一是过于悲观，持放弃态度，1例25岁患者确诊后辞去工作，准备外出旅游度过余生，其实际临床评估为轻症肝病型患者；二是急于求成，期望能够快速治愈；三是家长对于长期治疗有顾虑，忌讳药物毒性作用或者监管缺位；四是患者依从性差，这种现象更多见于年长儿或青少年甚至成人。笔者见过因害怕被同学或配偶笑话而长期停药的病例，最终神经性病变日益严重而不能与人正常交谈和写字，生活自理能力和生活质量下降，无法正常学习和工作；还有私自暗地扔掉药物而被误认为青霉胺治疗不敏感的患者。患者的依从性是决定其治疗效果和疾病预后的关键性因素，患者和家长都必须充分认知到这一点，才可避免确诊后没有得到有效治疗而最终致病情恶化的悲剧。

2 疾病期治疗与随访管理

无论何种临床表现类型，确诊病例需终身低铜饮食，应严格禁止摄入5大类高含铜食物：(1)动物内脏和血；(2)蕈类；(3)坚果类和豆类(果实)；(4)壳类海河水产品，如贝螺虾蟹类；(5)巧克力[2]。

2.1 肝病型

可表现为无症状性肝肿大、肝酶持续增高、急性或慢性肝病(通常无黄疸)、急性肝衰竭以及代偿期或失代偿期肝硬化等。

2.1.1 普通型肝病 (1)可耐受青霉胺患者排铜治疗方案。首选青霉胺(螯合剂)联合锌剂(减少肠道铜吸收)治疗。儿童青霉胺剂量为20 mg·kg-1·d-1，青霉素皮试阴性者方可服用，一般从半量或更小剂量开始，或从125～250 mg/d起始，每1～2周加量1次至治疗量，肝损伤明显者建议加量更为缓慢(可加服护肝降酶药物)，分2～3次于餐前0.5～1 h或餐后2 h口服(青霉胺与食物同服可减少其50%吸收量)。锌剂以元素锌计，5岁以下50 mg/d，5岁以上体质量<50 kg者75 mg/d，分2～3次于餐前0.5 h口服。由于青霉胺与锌剂不能同服(需间隔2 h以上)，笔者通常建议早餐前和晚餐前服用青霉胺，中餐前和睡前服用锌剂。因青霉胺可干扰维生素B6活性，需补充维生素B6，剂量为25～50 mg/d，建议与锌剂同服。因青霉胺和锌剂会增加尿钙排出和影响肠道钙吸收，发育期儿童建议适量补充钙剂。青霉胺过敏常发生于治疗后1～3周内，常见发热、皮疹等。过敏者应停用青霉胺，轻症过敏病例可在服用抗组胺药的同时再次从更小剂量开始试用，逐渐加量，部分病例仍可耐受[2-3]。(2)不耐受青霉胺患者排铜治疗方案。包括青霉胺过敏者或因其毒副作用不能耐受者，可选择如下方案：①单用锌剂，适合于学龄前儿童和严格低铜饮食的轻症患者；②二巯基丙磺酸钠，为重金属螯合剂，其排铜效应约为青霉胺的3倍。青霉胺排铜效果不佳者亦可考虑选用。笔者的经验是，从125 mg小剂量开始，加入5%葡萄糖溶液内(浓度≤1 mg/ml)，缓慢静脉滴注(≥6 h)，根据患者耐受情况和24 h尿铜排量逐渐增加剂量和延长输注时间，以尿铜2000～3000 μg/24 h为宜，治疗剂量≤20 mg·kg-1·d-1，用药5～7 d，间歇1～2 d为1疗程，可连用6个疗程。治疗前和治疗后需监测心电图，注意不良反应如头晕不适等，可通过适当调整药物剂量、浓度和输注时间而得到改善。由于铁和锌的排出亦增多，治疗期间建议补充铁剂和锌剂。有过敏反应者应停用，轻症过敏者处理同青霉胺。③曲恩汀，排铜作用弱于青霉胺，但不良反应轻。美国食品药品监督管理局于1982年批准用于对不能耐受青霉胺的患者。但其价格昂贵，迄今未在国内上市。若能获得药物可考虑选用[2-4]。(3)疗效观察与随访管理：①疗效观察，临床肝病表现和肝功能指标稳定改善以及排铜治疗后尿铜≥1000 μg/24 h视为有效。肝病型患者通常在治疗后2～6个月内肝功能和临床体征获得改善，1年内实现病情稳定[3]。②随访管理，启动治疗后前3个月内，应每月随访1次，病情稳定后可每3个月随访1次。治疗前除肝病或神经系统病变评估外，需做基线肾脏功能包括肾小管和肾小球功能评价，部分病例有肾脏受累，多见镜下血尿。治疗后应定期检查肝功能、血常规、尿常规和24 h尿铜，以观察毒副反应、评价药物疗效和指导调整药物剂量与治疗方案。肝损伤严重者建议缩短随访间期。肝脾超声检查每3～6个月1次。角膜K-F环阳性者需定期复查，可每6个月检查1次[2]。

2.1.2 肝硬化 (1)代偿期肝硬化。治疗方案基本同普通型肝病患者。需要注意的是，应更加谨慎使用排铜药物，缓慢增加排铜药物剂量，或采用半量青霉胺加锌剂疗法，待肝功能稳定后再考虑逐渐增加排铜药物至治疗量。笔者的经验是，这些患者对排铜药物的耐受性差，大剂量使用易致肝细胞损伤或坏死，且较易发生血细胞特别是粒细胞和血小板计数减少，故需更加密切随访和监测。建议启动治疗后前3个月内，应每2周～1个月随访1次，病情稳定后可每2～3个月随访1次。除上述随访内容外，还应定期肝脾和门静脉超声检查，以评价肝硬化进展情况[2]。出现外周血细胞减少者可适当减量排铜药物，并加用利可君和(或)氨肽素等处理。(2)失代偿期肝硬化。对于部分失代偿期肝硬化患者，可谨慎采用代偿期肝硬化的治疗和随访管理策略。有黄疸的失代偿期肝硬化患者不宜使用排铜药物，建议单用锌剂治疗，病情严重者推荐做好肝移植准备或接受肝移植治疗[2-4]。

2.1.3 急性肝衰竭 疾病期治疗主要是遵循肝衰竭的综合治疗方案和原则。有条件者建议接受肝移植治疗[2-4]。不能进行肝移植患者建议采用血浆置换术。由于肝细胞大量坏死，会导致肝铜大量释放入血，血浆置换术有利于血中大量游离铜的清除。若综合治疗后肝衰竭病情稳定，笔者的经验是，先单用锌剂治疗，在确认不再发生肝细胞坏死且肝细胞再生良好时，再谨慎考虑小剂量排铜药物治疗。需更加密切地观察病情变化和监测肝功能、凝血功能、血常规和肝脾超声等，根据肝脏病情恢复情况、尿铜和血常规，缓慢调整排铜药物剂量，必要时给予支持治疗，如有低白蛋白性水肿时输注白蛋白等。

2.2 神经型和混合型

神经型主要有锥外系表现、惊厥发作以及性格行为异常等精神症状，头部MRI检查常见豆状核和尾状核等部位对称性病灶，95%以上患者角膜K-F环阳性。

2.2.1 疾病期治疗 排铜治疗方案基本同肝病型。已报道10%～50%的神经受累患者在排铜治疗初期会发生神经病情恶化[3]。2007年报道的一项队列研究[5]结果显示，青霉胺、曲恩汀和锌剂治疗都会造成神经病情恶化，但以青霉胺最为突出(13.8%)。故在排铜治疗初期建议选择小剂量螯合剂或单用锌剂。青霉胺排铜效果不佳者建议采用二巯基丙磺酸钠治疗。神经病变严重者可辅以对症治疗。

2.2.2 疗效观察和随访管理 (1)疗效观察。排铜治疗后神经异常的改善更加缓慢，甚至需时达3年之久才见到临床病情缓解[3]。排铜药物疗效主要根据24 h尿铜进行评估。(2)随访管理。随访密度基本同肝病型患者，前3个月更应注意神经病情的评估。除临床评估外，主要观察血常规、肝功能和24 h尿铜。每6个月1次眼部裂隙灯角膜K-F环检查。混合型患者每6个月1次肝脾超声检查。

3 维持治疗与随访管理

3.1 维持治疗的指征 (1)24 h尿铜。排铜治疗后，24 h尿铜通常随螯合剂的剂量增加而增多，而后进入平台期和下降期，至下降期时可适当增加螯合剂用量，可见尿铜排量再次增多。达到治疗量后尿铜不再增多并稳定在500 μg/24 h以下。(2)角膜K-F环消失。(3)临床病情稳定缓解。(4)血清游离铜在正常范围。

3.2 维持治疗方案 (1)青霉胺≤750 mg/d，联合锌剂(剂量同治疗量)，持续服用。不建议间歇性服用青霉胺，因为无法预估每个患者肝铜储积的速率，故难以确定安全的间歇时间。(2)单用锌剂。

3.3 维持治疗期的随访管理 儿童病例建议每6个月随访1次，以评估病情和患者依从性，并观察维持治疗的效果。主要复查24 h尿铜、血常规和肝功能。青霉胺依从性良好者，尿铜通常达200～500 μg/24 h，且病情稳定缓解。若尿铜>1000 μg/24 h，常提示患者之前久未服药但近期有服药；若停药2 d后尿铜>100 μg/24 h，亦提示患者依从性不好[3]，在这些情况下，应认真评估病情和进行教育，并增加随访次数。单用锌剂者尿铜应<100 μg/24 h[3](美国指南：<75 μg/24 h[4])，若>100 μg/24 h，亦应认真评估病情并增加随访次数，酌情考虑加用螯合剂治疗。肝脾超声每年至少1次。若肝病进展，应复查角膜K-F环，阳性者应行头部MRI检查。

4 症状前诊断者的治疗与随访管理

一旦确诊为WD，先证者的同胞应进行常规筛查，包括肝病和神经病变的评估与血清铜蓝蛋白检测，异常者需检测24 h尿铜基线水平，或根据病情考虑进一步行头部MRI检查和眼部裂隙灯检查。症状前诊断者是指尚未发病即缺乏疾病表现的WD患者，通常在先证者同胞筛查时被发现。一旦确定为症状前诊断者，应建议低铜饮食，并监测24 h尿铜，建议每3～6个月随访检查1次，若尿铜超过正常上限(40 μg/24 h)，建议口服锌剂治疗，以避免或延迟其发病；若尿铜超过100 μg/24 h，并出现临床疾病，则应及时给予排铜药物治疗[3]。

[1] FANG F.Difficult issues and related countermeasures in diagnosis of hepatolenticular degeneration in children[J]. Chin J Pract Pediatr, 2015, 30(5): 328-331.(in Chinese)

方峰. 儿童肝豆状核变性诊断难点问题及其对策[J]. 中国实用儿科杂志, 2015, 30(5): 328-331.

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Long-termtreatmentandfollow-upmanagementofchildrenwithhepatolenticulardegeneration

FANGFeng.

(DepartmentofPediatrics,TongjiHospital,TongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030,China)

Hepatolenticular degeneration is the most common autosomal recessive disorder in childhood and is one of the few diseases that can be treated. Early diagnosis and initiation of lifelong low-copper diet and copper removal therapy can help to reduce the risk of disease onset (for patients who are diagnosed before symptoms appear), achieve long-term remission, and achieve good quality of life and a similar survival time as healthy people. Therefore, sticking to effective lifelong treatment is critical to improving the prognosis of such patients. With reference to clinical guidelines in China and foreign countries and a focus on actual problems in clinical treatment, this article discusses treatment concepts and their importance, as well as treatment regimens and follow-up management for patients with different clinical types in the stages of disease onset and maintenance treatment and patients who are diagnosed before symptoms appear.

hepatolenticular degeneration; child; thearapy; follow-up studies

R742.4

A

1001-5256(2017)10-1936-03

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.017

2017-07-21；

2017-07-21。

方峰(1956-)，女，主任医师，教授，医学博士，主要从事儿科感染性疾病和肝病的临床与基础研究。

引证本文：FANG F. Long-term treatment and follow-up management of children with hepatolenticular degeneration[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 1936-1938. (in Chinese)

方峰. 儿童肝豆状核变性的长期治疗与随访管理[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(10): 1936-1938.

(本文编辑：刘晓红)