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去泛素化特异性蛋白酶18依赖其去泛素化作用预防肝脂肪变性和胰岛素抵抗

【据《Hepatology》7月报道】题：去泛素化特异性蛋白酶18依赖其去泛素化作用预防肝脂肪变性和胰岛素抵抗(作者An S等)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的特点是脂肪变性、胰岛素敏感性降低和慢性低水平炎症。但是NAFLD的致病机制还不清楚，对探索有效的治疗方法形成阻碍。

来自中国协和医科大学阜外医院的An等首次报道了去泛素化特异性蛋白酶18(USP18),一个去泛素化蛋白酶家族成员(DUB)，在NAFLD发展中起调节作用。USP18在NAFLD患者肝脏中被下调，在高脂肪饮食及遗传性肥胖的小鼠体内下调。高脂肪饮食喂养后，肝脏特异性外源表达USP18的小鼠可明显改善脂类代谢和胰岛素敏感性状况。USP18特异性敲除的小鼠则显示出脂肪变性，葡萄糖代谢异常。

USP18可抑制小鼠体内伴随性炎症，当USP18敲除并用高脂肪饮食喂养后会促进炎症的发生。在机制研究中，肝细胞USP18改善肝脂肪变性是通过与TAK-1结合并诱导其去泛素化，这抑制了TAK-1的激活并进一步抑制下游JNK和NF-κB信号的转导。TAK-1抑制剂可缓解USP18敲除小鼠的脂肪变性并激活胰岛素信号通路。USP18对NAFLD的治疗效果依赖其去泛素化作用，如果给高脂肪饮食喂养的小鼠注射活化区域突变的USP18，则无法抑制肝脂肪变性。

研究者认为，USP18与TAK-1相互作用，并对其进行去泛素化的修饰，从而保护/预防了肝脏脂肪性病变、胰岛素抵抗，以及炎症反应。

(吉林大学第一医院肝病研究室 石莹 报道)