陈建伟，王小峰，车宁伟，尹剑

·综述·

丘脑核团电刺激在癫痫中的应用

陈建伟，王小峰，车宁伟，尹剑

癫痫是一种严重威胁人类健康的神经系统疾病，据世界卫生组织统计，全球约有5000万癫痫患者[1]，其中约30%为药物难治性癫痫[2]。外科手术切除致痫灶是药物难治性癫痫常用的治疗方法，能缓解大部分患者的症状，当患者不符合切除性手术的适应证或术后发作无缓解时，脑深部电刺激(deep brain stimulation,DBS)是可供选择的治疗方法。目前，DBS已广泛应用于治疗帕金森病、特发性震颤等运动障碍性疾病；其在治疗药物难治性癫痫方面也有明显的疗效。最初DBS治疗癫痫的临床试验在上世纪70年代和80年代进行，主要刺激丘脑和小脑[3-4]，随后其他靶点核团也被逐渐应用，如海马、尾状核等[5]。迄今为止，报道最多的靶点为丘脑核团[5]，其中疗效最为肯定的是丘脑前核(anterior nucleus thalamus，ANT)，其次为丘脑正中核(centromedian nucleus of the thalamus,CMT)和丘脑底核(subthalamic nucleus，STN)。

1 ANT-DBS

丘脑前核由若干个亚核组成，与大脑的联络皮质有丰富的往返联系，其也是组成边缘系统的重要结构。边缘系统很可能在皮质与皮质下结构之间的癫痫发作传播起了重要作用，Papez环路描述了这一关系。丘脑前核电刺激可能通过中止或影响起源于边缘系统的发作及皮质与皮质下结构的发作传播而发挥作用。

Cooper等[4]首先对6例难治性癫痫患者进行了丘脑前核电刺激，治疗后发作减少均大于50%。在随后的数十年，大量文献报道了ANT-DBS治疗难治性癫痫的疗效，大多认为对部分性发作和继发全面性发作效果较好。最具代表性的是2010年报道的SANTE(stimulation of the anterior nucleus of thmlamus for epilepsy)临床试验[6-7]，共纳入110例患者，发作类型大部分为部分性发作和/或继发全面性强直-阵挛发作。发作起源大部分为颞叶，其次为额叶。所有患者均行双侧丘脑前核电极植入，并被随机分配至电刺激组和无电刺激组，持续3个月(盲期)。此后，所有患者均接受电刺激(非盲期)。在盲期，电刺激组患者的平均发作减少比无电刺激组高29%；第13个月患者平均发作减少为41%(n=99),第25个月为56%(n=81)，第5年为69%(n=74)；第13个月发作减少≥50%的患者占43%(n=99)，第25个月占54%(n=81)，第37个月占67%(n=42)，第5年占68%(n=74)。2例患者在电刺激后第4～13个月癫痫无发作，14例患者(12.7%)癫痫无发作至少持续6个月。该试验显示，ANT-DBS适用于治疗复杂部分性发作和继发全面性发作的患者。

由于丘脑前核及海马都为Papez环路的结构，颞叶癫痫患者常存在海马硬化，使丘脑前核电刺激可能对颞叶癫痫具有更好的作用[8]。Osorio等[9]对4例颞叶癫痫患者行ANT-DBS治疗，术后随访36个月，癫痫发作频率平均减少75.6%，所有患者的生活质量都得到了提高。Piacentino等[10]也报道了相同的结果，6例患者发作类型均为复杂部分性发作和/或继发全面性发作，MRI检查除1例患者为广泛左半球额颞叶萎缩外，其余均阴性。随访至少3年，结果显示发作起源于颞叶的患者疗效优于发作起源于颞叶外的患者。

在SANTE中，盲期结束时无电刺激组患者平均发作减少14.5%，可能系电极植入靶点后引起的微损伤效应所致，这也见于其他报道中，如Krishna等[11]报道了9例患者在丘脑前核电极植入后(电刺激之前)癫痫发作频率立即减少，这种效果持续2～4个月，其中1例患者持续了36个月。微损伤效应还发生于其他靶点的电刺激中[12]，其发生机制和持续时间还有待进一步验证。

2 CMT-DBS

丘脑正中核电刺激的作用机制与丘脑前核不同，其投射至壳核而且广泛投射至额叶皮质，包括中央前回、前扣带回及背外侧皮质(非特异性丘脑皮层激活系统)，引起广泛性皮质应答(募集反应、去同步化等)，因此有利于觉醒。由于这些联系集中和围绕于额叶，如运动皮层和前运动皮层，所以丘脑正中核电刺激可能最有利于缓解全面性癫痫和额叶癫痫的发作[13-14]。

Velasco等[15]报道了13例双侧CMT-DBS治疗难治性癫痫的病例，随访12～94个月。结果显示CMT-DBS对全面性强直-阵挛发作和不典型失神发作(Lennox-Gastaut综合征)效果最好。第1组患者(Lennox-Gastaut综合征，n=8)平均发作减少81.6% (53.1%～100%)，其中5例患者发作减少>80%；第2组患者(局灶性发作伴继发全面性发作，n=5)平均发作减少57.3%(13%～98.6%)，其中2例患者发作减少>80%。此后，该作者又报道了双侧CMT-DBS治疗的13例Lennox-Gastaut综合征患者[16]。患者术前均有严重的全面性强直-阵挛发作和不典型失神发作，术后随访18个月，平均发作减少80%，其中2例患者发作得到完全控制。

Cukiert等[17]报道了4例既往因全面性发作经胼胝体切开术的患者(1例Lennox-Gastaut综合征，1例类似Lennox-Gastaut综合征，2例特发性全面性癫痫)接受双侧CMT-DBS治疗，随访1～2年。术后平均发作减少78%(65%～98%)，发作间期脑电图棘波频率减少68.5%(25%～99%)，棘波形态无变化，注意力和言语能力均有提高。确诊为Lennox-Gastaut综合征的患者疗效最好，随访2年，发作减少98%。Valentin等[12]对11例难治性癫痫患者行CMT-DBS治疗，其中6例全面性强直-阵挛发作(5例伴失神发作)，1例患者术后发作即完全控制，5例患者随访20～66个月，平均发作减少72.8%(25%～99%)，失神发作平均减少89%(50%～100%)；5例额叶癫痫患者为部分性发作，随访22～48个月，平均发作减少47.8%(0～95%)。所以CMT-DBS可能对全面性发作的效果更好，尤其是Lennox-Gastaut综合征的患者。

3 STN-DBS

丘脑底核与苍白球同源，是锥体外系的重要结构，其主要功能是对苍白球起抑制作用。由于丘脑底核高频电刺激在治疗运动障碍性疾病上显著的疗效[18]及对基底节在癫痫发作控制上认识的深入，故将其用于难治性癫痫的治疗。动物实验[19]证明高频电刺激STN明显抑制了STN和SNr神经元的兴奋性,SNr中γ-氨基丁酸和谷氨酸水平明显增加，推测STN高频电刺激的作用机制可能是通过对STN和SNr神经元兴奋性的抑制,调节相关联系核团的输出。

临床方面，Chabardes等[20]报道了STN-DBS治疗5例药物难治性癫痫患者，1例额叶癫痫患者发作无缓解，1例严重肌阵挛性癫痫患者发作减少约41.5%，其余3例部分性发作患者的发作减少67%～80.7%。Handforth等[21]报道了双侧STN-DBS治疗2例难治性部分性发作患者(双侧颞叶癫痫1例，继发全面性发作1例)，既往行左额叶皮质切除术及迷走神经刺激术后发作无缓解，MRI示左额叶脑软化。术后随访26～32个月，前者发作减少约50%，后者约为33%，其发作严重程度及损伤程度的降低显得更有意义。

Vesper等[22]报道了双侧STN-DBS治疗1例渐进性肌阵挛发作患者，患者既往曾行迷走神经电刺激术。DBS术后随访12个月，发作减少约50%，该报道第一次证明了STN-DBS治疗渐进性肌阵挛发作的效果。此后，Wille等[23]报道了STN/SNr-DBS治疗5例渐进性肌阵挛发作患者，术后随访12～42个月，患者的发作频率减少30%～100%。所有患者在站立、行走、精细动作方面都有明显改善，效果最好的是发作损害程度最轻的患者。所以STN-DBS可能对渐进性肌阵挛发作效果较好。此外，还有许多文献报道了STN-DBS在治疗全面性强直-阵挛发作和部分性运动性发作的疗效[24-25]。鉴于此均为小样本病例报道，故还需要大样本临床研究来进一步证明STN-DBS在癫痫方面的治疗效果。

4 治疗病例的选择

目前丘脑核团电刺激治疗癫痫的适应证没有明确的标准，主要包括以下几个方面[5]：(1)药物难治性癫痫；(2)开颅手术和/或迷走神经电刺激治疗无效，或者不适合以上两种治疗方法的患者；(3)术前检查未提示有全身性疾病、凝血障碍、脑室扩大及合并其他渐进性神经系统疾病。所以丘脑核团电刺激主要针对现有的治疗方法无法控制发作的患者。随着丘脑核团电刺激治疗机制的深入研究，其适应证也会逐步明确。

5 手术技术及刺激参数

术前根据病情作相应MRI扫描，包括T1WI、T2WI、FLAIR、DTI(轴向层面厚度1 mm)等。在局麻下将立体定向框架固定于患者头部，连同框架一起行CT扫描，随后将MRI扫描图像融合于CT图像，以消除单独行立体定向MRI扫描因磁场效应引起的扫描图像失真，然后根据融合图像计算靶点坐标[5,26]。在旁矢状面行线性头皮切口，颅骨钻孔后插入微电极套管止于目标靶点上方10 mm[27]，然后植入记录电极，观察电信号变化，进入侧脑室后电信号消失，再次记录到电信号表明已进入丘脑核团，继续进入后电信号再次消失表明进入丘脑内髓板内的白质纤维，通过低频电刺激诱发募集反应确认靶点[28-29]，然后用颅骨内固定系统将刺激电极固定于颅骨。术后影像学及电生理学检查确认电极植入准确后，进行短期的试验性刺激，视频脑电图也同步进行，当达到最佳刺激效果且不伴不良反应时，可将DBS其余装置植入，包括皮下脉冲发生器和导线。

丘脑前核的坐标一般为大脑原点(MCP)外侧5～6 mm，后连合前方约8 mm，AC-PC线上方约12 mm，电极与冠状面成约60°[10]。刺激参数，如145 Hz、5 V、90 μs，1 min on/5 min off[6]。丘脑正中核的坐标一般为MCP外侧约11 mm，AC-PC线上方约2 mm，位于第三脑室中点，电极与AC-PC线成45°～60°[16]。刺激参数，如130 Hz、2～5 V、90～300 μs，连续刺激[12,17]。丘脑底核位于间脑底部，坐标一般为MCP外侧约12 mm,后方约4 mm，AC-PC线下方约6 mm[22]。刺激参数，如130 Hz、1.5～5.2 V、60～90 μs，连续刺激[19]。

6 安全性

与立体定向毁损术相比，DBS具有可调节性和可逆性而被接受，此外，术后更低的病死率和更少的严重并发症和不良反应使其取代了毁损术。但是，外源物质的植入也使其面临较高的感染风险。在SANTE[6-7]中，14例患者(12.7%)发生植入位点感染，包括脉冲发生器周围皮肤感染(7.3%)、导线皮下隧道感染(5.5%)、头皮切口感染(1.8%)。所有感染患者均用抗生素治疗，9例患者随后移除DBS装置，其中3例患者感染控制后重新植入，无再感染。影像检查显示，5例患者(4.5%)出现偶发脑出血，未出现有症状的或临床重大脑出血，未出现颅内感染。9例患者(8.2%)最初的电极植入位置不准确，随后重新放置。5例患者死亡，均与手术或电刺激无关。此外，研究者报道了刺激可能引起或加重抑郁和记忆损害。

目前丘脑核团的电刺激被认为是安全的，而且能被患者充分耐受，报道较多的不良反应有抑郁、记忆损害、感觉异常、注意力缺陷、偏执等[6-7，11]，大多短暂而且可以通过降低刺激强度而消除。报道较多的并发症，如无症状轻微脑出血、头皮切口感染、脉冲发生器周围皮肤感染、导线断裂等情况的发生与DBS在其他疾病中应用时并无差异[30]；罕见但严重的并发症有死亡、颅内血肿、卒中、发作加重、皮肤糜烂[31]。患者还应该被告知DBS术后可能发作无缓解或者不能耐受DBS的电刺激需要中止并移除DBS装置，尤其对于诊断不明确、非运动性发作的患者。

7 总 结

目前，DBS主要用于治疗不符合切除性手术适应证或术后仍有反复发作的药物难治性癫痫患者。尽管绝大部分报道都阐述了DBS的安全性及有效性，甚至部分患者在术后能达到无发作，但是DBS作为一种姑息性疗法，其旨在减少癫痫发作频率和降低发作程度，其总体疗效与切除性手术相比仍有差距。影响DBS疗效的一个重要的因素是对脑深部核团直接进行电刺激的电极触点能否准确植入，而这首先取决于术者能否准确定位核团位置。目前，单纯采用CT进行定位已经越来越少，利用MRI的高分辨图像与立体定向CT图像进行融合的技术则越来越受到青睐,而且术后可以只做CT扫描。之前大多数研究希望通过术后MRI来确认电极植入是否准确。但是由于植入的电极会使得 MRI扫描图像失真，而对靶点及电极定位不准确。

DBS的疗效与患者的选取也有关系，确定最适合进行DBS治疗的患者，确定治疗某一发作类型最佳的刺激靶点、刺激模式及刺激参数，将在很大程度上提高治疗效果；而这一方面仍需要大量的实验及研究。此外，进一步阐明DBS的治疗机制，将对DBS的发展起重大的推动作用。

[1] 秦兵，廖卫平，臼井直敬，等.癫痫:全球重点防治的神经精神疾病[J].实用医学杂志，2012，28：2109.

[2] Duncan JS,Sander JW,Sisodiya SM,etal.Adult epilepsy [J].Lancet,2006,367:1087;

[3] Cooper IS,Amin I,Riklan M,etal.Chronic cerebellar stimulation in epilepsy.Clinical and anatomical studies[J].Arch Neurol,1976,33:559.

[4] Cooper IS,Upton AR.Therapeutic implications of modulation of metabolism and functional activity of cerebral cortex by chronic stimulation of cerebellum and thalamus[J].Biol Psychiatry,1985,20:811.

[5] Lega C,Halpern H,Jaggi L,et al.Deep brain stimulation in the treatment of refractory epilepsy:update on current data and future directions[J].Neurobiol Dis,2010,38:354.

[6] Fisher R,Salanova V,Witt T,etal.Electrical stimulation of the anterior nucleus of thalamus for treatment of refractory epilepsy[J].Epilepsia,2010,51:899.

[7] Salanova V,Witt T,Worth R,etal.Long-term efficacy and safety of thalamic stimulation for drug-resistant partial epilepsy[J].Neurology,2015,84:1017.

[8] Mueller G,Laxer D,Barakos Jerome,etal.Involvement of the thalamocortical network in TLE with and without mesiotemporal sclerosis[J].Epilepsia,2010,51:1436.

[9] Osorio I,Overman J,Giftakis J,etal.High frequency thalamic stimulation for inoperable mesial temporal epilepsy[J].Epilepsia,2007,48:1561.

[10] Piacentino M,Durisotti C,Garofalo PG,etal.Anterior thalamic nucleus deep brain Stimulation (DBS) for drug-resistant complex partial seizures (CPS) with or without generalization:long-term evaluation and predictive outcome[J].Acta Neurochir (Wien),2015,157:1525;discussion 1532.

[11] Krishna V,King NK,Sammartino F,etal.Anterior nucleus deep brain stimulation for refractory epilepsy:insights into patterns of seizure control and efficacious target[J].Neurosurgery,2016,78:802.

[12] Valentín A,García Navarrete E,Chelvarajah R,etal.Deep brain stimulation of the centromedian thalamic nucleus for the treatment of generalized and frontal epilepsies[J].Epilepsia,2013,54:1823.

[13] Velasco M,Velasco F,Velasco L,etal.Acute and chronic electrical stimulation of the centromedian thalamicnucleus:modulation of reticulo-cortical systems and predictor factors for generalized seizure control[J].Arch Med Res,2000,31:304.

[14] Miller R.Cortico-thalamic interplay and the security of operation of neural assemblies and temporal chains in the cerebral cortex[J].Biol Cybern,1996,75:263.

[15] Velasco F,Velasco M,Jiménez F,etal.Predictors in the treatment of difficult-to-control seizures by electrical stimulation of the centromedian thalamic nucleus[J].Neurosurgery,2000,47:295;discussion 304.

[16] Velasco AL,Velasco F,Jiménez F,etal.Neuromodulation of the centromedian thalamic nuclei in the treatment of generalized seizures and the improvement of the quality of Life in patients with Lennox-Gastaut syndrome[J].Epilepsia,2006,47:1203.

[17] Cukiert A,Burattini JA,Cukiert CM,etal.Centro-median stimula-tion yields additional seizure frequency and attention improvement in patients previously submitted to callosotomy[J].Seizure,2009,18:588.

[18] 周晓平，胡小吾，姜秀峰，等.脑深部电刺激治疗帕金森病的程控 [J].临床神经外科杂志，2005，2：25.

[19] 张斌，初君盛，马羽，等.丘脑底核电刺激对癫痫大鼠模型基底节神经元放电的影响[J].立体定向和功能性神经外科杂志，2010，23：71.

[20] Chabardès S,Kahane P,Minotti L,etal.Deep brain stimulation in epilepsy with particular reference to the subthalamic nucleus[J].Epileptic Disord,2002,4:S83.

[21] Handforth A,Desalles AA,Krahl SE.Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus as adjunct treatment for refractory epilepsy[J].Epilepsia,2006,47:1239.

[22] Vesper J,Steinhoff B,Rona S,etal.Chronic high-frequency deep brain stimulation of the STN/Snr for progressive myoclonic epilepsy[J].Epilepsia,2007,48:1984.

[23] Wille C,Steinhoff BJ,Altenmüller DM,etal.Chronic high-frequency deep-brain stimulation in progressive myoclonic epilepsy in adulthood-report of five cases[J].Epilepsia,2011,52:489.

[24] Capecci M,Ricciuti RA,Ortenzi A,etal.Chronic bilateral subthalamic stimulation after anterior callosotomy in drug-resistant epilepsy:long-term clinical and functional outcome of two cases[J].Epilepsy Res,2012,98:135.

[25] Lee KJ,Jang KS,Shon YM.Chronic deep brain stimulation of subthalamic and anterior thalamic nuclei for controlling refractory partial epilepsy[J].Acta Neurochir Suppl,2006,99:87.

[26] Mcintyre C,Ashutosh C,Shamir R,etal.Engineering the next Generation of clinical deep brain stimulation technology[J].Brain Stimul,2014,8:21.

[27] Ooi YC,Styliaras JC,Sharan A.Thalamic stimulation for epilepsy[J].Neurosurg Clin N Am,2011,22:457.

[28] Dominik Z,Lozano M,Wennberg A.Depth electrode recorded cerebral responses with deep brain stimulation of the anterior thalamus for epilepsy[J].Clin Neurophysiol,2006,117:1602.

[29] Dominik Z,Lozano M,Wennberg A.Rhythmic cortical EEG synchronization with low frequency stimulation of the anterior and medial thalamus for epilepsy[J].Clin Neurophysiol,2006,117:2272.

[30] Carole J,Dipankar N,Simon P,etal.Hardware-related problems of deep brain stimulation[J].Mov Disord,2002,17:S175.

[31] Lyons KE,Wilkinson SB,Overman J,etal.Surgical and hardware complications of subthalamic stimulation:A series of 160 procedures[J].Neurology,2004,62:A392.

(收稿2016-05-13 修回2016-06-21)

10.3969/j.issn.1672-7770.2017.01.021

116023 大连，大连医科大学附属第二医院神经外科(陈建伟，车宁伟，尹剑)；渭南市中心医院神经外科(王小峰)

尹剑

R742.1

A

1672-7770(2017)01-0075-04