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钙调神经磷酸酶1基因亚型4的调节器在肝细胞癌中表达下调并通过抑制NFAT1核转位而阻止癌细胞增殖、迁移和侵袭活性以及原位瘤的转移

【据《Gastroenterology》2017年9月报道】题：钙调神经磷酸酶1基因亚型4的调节器在肝细胞癌中表达下调并通过抑制NFAT1核转位而阻止癌细胞增殖、迁移和侵袭活性以及原位瘤的转移(作者Jin HJ等)

根据流行病学统计数据分析，唐氏综合征患者在许多种实体瘤中的罹患风险较低，促使科学家在人类21号染色体上(HSA21)进行肿瘤抑制基因搜索研究。该研究主要目的是确定和探讨HSA21上的肿瘤抑制基因在肝细胞癌(HCC)中的潜在机制。

来自上海仁济医院和东方肝胆外科医院的研究者通过对多组肝癌临床样本进行高通量筛选，鉴定发现人类21号染色体上的特异基因——钙调神经磷酸酶1基因亚型4的调节器(RCAN1.4)在肝癌中显著表达下调，且与肝癌患者的不良预后相关。研究发现，与癌旁肝组织相比，RCAN1.4在HCC组织中mRNA和蛋白水平均明显减少。而且mRNA水平的下降与肿瘤晚期、较低分化、较大体积，以及血管侵犯显著相关。Kaplan-Meier生存分析显示，与肿瘤RCAN1.4 mRNA高表达的HCC患者相比，肿瘤RCAN1.4 mRNA低表达的患者有更短的总体生存时间和复发时间。同时发现，与对照肝癌细胞相比，过表达RCAN1.4能显著抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭活性，且过表达RCAN1.4肝癌细胞形成更小的肿瘤，伴随更少的肿瘤转移和血管形成。机制研究表明，在肝癌细胞中，RCAN1.4通过抑制钙调磷酸酶活性并阻断NFAT1核转位来降低胰岛素样生长因子1(IGF1)和血管内皮生长因子A(VEGFA)的表达，进而达到其抑制肝癌细胞恶性活性的效果。通过核抽提实验研究还发现，钙调磷酸酶抑制剂环孢菌素A能显著降低肝癌细胞的NFAT1核表达量，且体内实验表明，对敲减RCAN1.4的人源性肝癌异种移植瘤鼠模型有较好的抗肿瘤疗效。研究者通过进行亚硫酸氢钠焦磷酸测序、甲基化特异性PCR分析及CpG岛甲基化分析，发现肝癌细胞在RCAN1.4的5’调控区有一个高甲基化CpG岛，从而降低其表达。

本项研究表明，RCAN1.4在肝细胞癌中表达下调，且与肝癌患者的不良预后相关，通过抑制钙调磷酸酶活性并阻断NFAT1核转位而阻止癌细胞增殖、迁移和侵袭活性以及原位瘤的转移与血管形成，钙调磷酸酶抑制剂环孢菌素A可能会对 RCAN1.4低表达的HCC患者有一定抗肿瘤活性。

(解放军第三一三医院 周腾飞 报道)