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射频消融治疗肝细胞癌的研究进展

2017-03-06罗丹东乔安意

临床肝胆病杂志 2017年7期
关键词:回顾性肝移植生存期

罗丹东, 乔安意

(广州医科大学附属第三医院 肝胆外科, 广州 510510)

射频消融治疗肝细胞癌的研究进展

罗丹东, 乔安意

(广州医科大学附属第三医院 肝胆外科, 广州 510510)

肝细胞癌是世界上癌症相关致死最常见的原因之一,仅20%的肝细胞癌患者可以行根治性治疗。许多临床研究证实射频消融可提供良好的局部控制,且安全性高,可作为根治性手术的替代。从射频消融治疗肝细胞癌的适应证、疗效及其与根治性手术切除和经肝动脉化疗栓塞术治疗效果的比较等方面进行了综述,认为需按照患者的个体化情况选择合适的治疗方案。

癌, 肝细胞; 导管消融术; 治疗; 综述

肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的90%以上,每年导致近70万例患者死亡,其中超过30万例来自中国。手术切除和肝移植是HCC的治愈性治疗手段。手术切除的患者5年生存率可达70%左右,但大多数患者发现并诊断为HCC时,多为晚期,只有10%~20%适合手术切除。HCC患者往往合并肝硬化,通过肝移植可以达到治愈性效果,但肝移植的开展受限于器官捐献的短缺,且HCC常在治愈后复发,肝内复发率高达50%~96%[1-7]。随着技术的发展与革新,HCC的局部治疗例如射频消融(radiofrequency ablation,RFA)和经肝动脉化疗栓塞术(TACE)已日益成熟。RFA通过热能使肿瘤细胞凝固性坏死,杀灭肿瘤细胞,达到可能治愈HCC的目的,许多临床研究证实RFA可提供良好的局部控制,且安全性高,生存获益相比手术无明显差异,目前可以作为手术的替代。本文就RFA治疗HCC的适应证、治疗小肝癌的疗效以及RFA与根治性手术切除和TACE的比较加以综述。

1 RFA的适应证

RFA主要被推荐用于治疗小肝癌,同时也可用于复发性肝癌、肿瘤较大的初发性肝癌、肝移植术前的过渡治疗等,运用较广泛。

1.1 绝对适应证 基于高级别的循证医学证据,国际上各大指南公认RFA与手术切除、肝移植并列为小肝癌(肿瘤直径≤3 cm)的一线治疗方案。美国肝病学会[1]提出具备以下情况可将RFA作为其首选治疗方案:(1)BCLC分期0期(Child-Pugh A级,单个肿瘤,肿瘤直径≤2 cm,PS评分0分),不适合行肝移植手术;(2)BCLC分期A期(Child-Pugh A~B级,单发或肿瘤个数≤3个,肿瘤直径≤3 cm,PS评分0分),伴或不伴门静脉高压,有肝病背景。亚太肝病学会制订的专家共识[8]推荐:(1)肿瘤局限于主要的肝门静脉;(2)可以行根治性外科手术切除,肿瘤直径≤3 cm;(3)不能行根治性外科手术切除,Child-Pugh A~B级,肿瘤单发且最大直径≤5 cm,或肿瘤多发,数目≤3个且每个肿瘤的最大直径均≤3 cm,无静脉侵犯。以上HCC患者可行RFA治疗。韩国肝癌研究小组[9]认为:对单个肿瘤直径≤3 cm的HCC患者,RFA与外科手术切除的生存获益相近。欧洲肝病学会[10]认为对于Child-Pugh A 级、不能行外科手术的小肝癌、预计有治愈性可能的患者是RFA理想的候选人群。 另外RFA可作为肿瘤<5 cm患者的主要消融治疗方式。日本肝病学会HCC循证临床实践指南[11]认为以下患者可将RFA做为一线疗法:(1)肝功能A/B级,单发肿瘤,肿瘤直径≤3 cm,不能或者不愿意行手术切除的患者;(2)肝功能A/B级,肿瘤数量为2或3个,肿瘤最大直径≤3 cm的患者。

1.2 相对适应证

1.2.1 肝移植术前的桥梁 HCC患者可通过肝移植获得治愈,但供体不足是目前肝移植开展的最大挑战,受体在等待供体期间因等待时间过长可能出现肿瘤进展,导致病情恶化。因此可将RFA作为肝移植等待期间的过渡疗法,以避免局部肿瘤进展。Lu等[12]对肝移植等待期间的52例HCC患者采用RFA治疗,共87个肿瘤结节,10例患者超出米兰标准,由于肿瘤进展的原因,最终只有41例患者接受移植,术后1年和3年的存活率为85%和76%,无患者出现复发。该结果表明,RFA对于肝功能代偿期和肿瘤范围相对安全的患者是等待肝移植期间的有效桥接治疗。与疾病早期对照组(无治疗)患者相比,对肿瘤相关退出率和肝移植术后转归均是有利的。这归因于RFA在患者等待供体期间所产生的局部根治和抑制肿瘤进展的功效。

1.2.2 肝癌术后复发 手术切除是肝癌的一线治疗手段,但其疗效并不令人满意,术后5年复发率高达50%,因此,肝癌术后复发的治疗尤为关键。传统的观念以再次行手术切除为金标准,手术切除可完整切除术后的复发肿瘤,并探查腹腔是否存在肝外转移,但再次手术切除会对肝功能造成过度损害,且二次开腹手术也存在解剖等方面的困难。RFA具有安全性高、并发症少等优点,对患者造成的创伤较小。Lee等[13]纳入168例合并肝硬化且之前已经采用一线方案治疗后出现复发的HCC患者,复发灶直径≤5 cm且个数多达3个,研究结果显示对于HCC术后肝内复发,RFA是一种安全有效的方法,且血清AFP水平、Child-Pugh分级、肿瘤数量和大小以及门静脉高压显著影响患者存活。Cai等[14]通过对比再次手术切除与RFA治疗HCC术后复发情况,发现再次手术切除较RFA可获得更优的3年、5年无病生存期,两者在总生存期获益方面无明显差异,而RFA被认为是更微创的治疗手段。

1.2.3 肿瘤较大直径的HCC患者 早期开展RFA时,其对于直径>3 cm的肿瘤完全消融率低,而随着技术改进以及操作者的经验积累, 目前RFA也可治疗直径>3 cm的HCC。Yin等[15]纳入109例至少有1个肿瘤且肿瘤直径为3~7 cm的HCC患者,结果显示行RFA和微波消融的完全消融率为92.6%(100/108),患者的5年总生存率为15.4%。故经皮消融治疗肿瘤直径3~7 cm的HCC是安全有效的,其局部肿瘤的控制效果及远期生存的获益尚可。消融的完全性、术前是否有行肿瘤治疗的病史以及术前的AFP水平是重要的预后因素。对于BCLC中期患者, TACE为一线治疗手段,其通过化疗药物使肿瘤产生缺血性坏死,进而杀灭肿瘤细胞,延缓肿瘤进展,提高患者生存时间。TACE与RFA联合有诸多优点,例如可以降低肿瘤分期、选择性的闭塞供应肿瘤血供的血管等。Yin等[16]将TACE联合RFA与单独TACE的治疗效果进行对比,研究纳入211例先行TACE的BCLC B期患者,单发肿瘤的平均直径为6 cm(5~8 cm),肿瘤数目为2~5个的其直径均小于5 cm,其中55例患者TACE术后行RFA,余下患者继续行TACE。结果显示,联合组与单独行TACE组的完全消融率分别为76.9%、46.5%(P=0.02),两组的局部肿瘤控制率分别为74.5%、54.5%(P<0.001),联合组的1、3、5年生存率均高于单独行TACE组。因此对于BCLC中期的患者,初始行TACE后行RFA可延缓肿瘤进展、提高患者的总生存期。

2 RFA治疗小肝癌

有研究[17]证明,RFA对于直径≤3 cm的HCC的完全消融率可达90%以上,但随着肿瘤直径的增大,完全消融率随之下降,直径为3.1~5.0 cm的肿瘤完全消融率为71.0%,而对于直径>5.0 cm的肿瘤完全消融率只有25.0%。因此RFA主要用于治疗小肝癌,多项研究[18-21]表明RFA的生存获益与手术无明显差异,其5年总生存率可高达60%。2008年Livraghi等[18]对RFA治疗直径≤2 cm的218例HCC患者进行了一项回顾性分析,结果显示手术病死率、主要并发症发生率和5年生存率分别为0、1.8%和68.5%。相比手术,RFA微创、安全性高,对于肿瘤直径≤2 cm的HCC,可以行根治性手术切除,也可以行RFA。Shiina等[19]报道了RFA治疗HCC的回顾性研究,共纳入1170例患者,中位随访32.2个月,结果显示所有患者的5年和10年总生存率分别为60.2%和27.3%。889例肿瘤直径≤3 cm的患者,其5年和10年生存率分别为65.1%和30.7%,281例肿瘤直径>3 cm的患者,其5年和10年生存率分别为46.5%和18.6%;两组患者的5年和10年局部肿瘤进展率均为3.2%;5年和10年远处复发率分别为74.8%和80.8%。故RFA可能是早期HCC患者的一线治疗方案。意大利一项多中心回顾性研究[20]纳入共7个中心365例Child-Pugh A/B、单个肿瘤直径≤3 cm的HCC患者,结果显示8例患者(2.2%)出现主要并发症,23例患者(6.3%)发生轻微并发症;3年和5年总生存率分别为80%和64%;多因素变量分析显示年龄、腹水和Child-Pugh分级≥B级是总生存期的独立预测因素;3年和5年的无病生存率分别为50%和41.8%。因此可以认为RFA是治疗肿瘤直径≤3 cm单发HCC的一种安全有效的治疗方法,患者可获得较好的5年总生存率和无病生存率,而患者的年龄和肝功能可能是总生存期的主要决定因素。

3 RFA与手术切除的比较

对于早期HCC患者,手术切除依然是最有效的治愈性治疗手段,但是手术切除对于肝功能的损害较大,围手术期并发症发生率也较高[1]。目前对小肝癌采用手术切除还是RFA是近期热议的话题。Kim等[21]报道关于无门静脉高压伴胆红素升高的单发小肝癌回顾性对照研究表明,RFA较手术切除存在更高的复发风险,但RFA与手术切除的总体生存期相近。Jiang等[22]对符合米兰标准手术切除与RFA的对照研究显示,手术切除较RFA可获得更佳的无病生存期。Song等[23]进行的单发小肝癌腹腔镜下手术切除与RFA的回顾性病例对照研究表明,腹腔镜下手术切除和RFA的总生存期相似,RFA更加微创,但腹腔镜下手术切除可获得更佳的无病生存期。Gory等[24]报道了一项澳大利亚小肝癌行手术切除与RFA的多中心对照研究,其结果表明,对于肿瘤直径≤5 cm的BCLC A期患者,手术切除优于RFA;但对于肿瘤直径<3 cm的HCC,二者均是有效的一线治疗方案。虽然RFA比手术切除更安全,但RFA术后的复发率更高。Feng等[25]报道的Meta分析纳入23项小肝癌行手术切除与RFA的对比研究,结果显示手术切除可获得更好的生存获益,然而RFA并发症更少。Duan等[26]报道的Meta分析纳入了12项研究,结果表明RFA和手术切除在小肝癌治疗的短期有效性方面差异并不显著,但手术切除的长期疗效优于RFA。

4 RFA与TACE的比较

肝脏通过门静脉和肝动脉双重供血,而HCC的病灶主要是通过肝动脉供血。TACE利用这一原理,通过向肝动脉内注射细胞毒药物,诱导供给肿瘤营养的血管闭塞,从而产生强烈的细胞毒效应使得肿瘤细胞坏死,15%~55%的患者可通过TACE获得部分缓解,显著延迟肿瘤进展和微血管浸润。TACE是目前治疗不可手术切除HCC应用最广的方法之一,是中期HCC患者的一线治疗方案[27]。有研究[28]表明多次TACE易造成肝功能受损,行5次以上TACE,肝功能会出现累积性损害,生存获益反而不佳。日本的一项国家性前瞻性队列研究[29]报道TACE的病死率可高达5%。相比之下,对肝功能损害小、安全性高、并发症少是RFA的优势。近些年,随着影像技术的进步,小肝癌的发现率较前提高,有些肝肿瘤位于肝包膜下、膈顶,或者邻近胃肠道或主要的胆管,行RFA存在出血、肿瘤种植、胆汁渗漏和穿孔等危险,这类患者不适合行RFA。基于此背景,韩国学者Kim等[30]对直径≤2 cm的单发HCC进行了RFA与TACE的回顾性研究,结果表明当RFA不可行时,TACE可作为替换的治疗手段。同样,基于TACE较少用于早期HCC的这一背景,台湾学者Liu等[31]报道了符合米兰标准且体力状态佳的HCC患者行RFA与TACE的回顾性对照研究,结果表明,对于体力状态0级的HCC患者,RFA较TACE可获得更佳的长期生存。RFA应该作为不能手术的HCC患者的优先选择。对于肿瘤最大直径>5 cm的HCC其治疗依旧是有争议的,受限于肝移植供体的短缺,TACE依旧是目前运用最广泛的治疗手段,而RFA治疗肿瘤直径>5 cm的HCC的效果也颇受争议,其完全消融率<50%,疗效并不满意,基于这种现状,香港学者Dai等[32]探索RFA与TACE治疗肿瘤直径5~8 cm的单发HCC的回顾性研究表明,二者在远期生存和并发症发生率两方面无明显差异,但RFA可获更佳的初始原位肿瘤控制和短期生存疗效。

5 展望

RFA在HCC的治疗中扮演着重要的角色,其良好的局部控制效果和可观的生存获益已被证实,尤其对于小肝癌的疗效确切,且还可应用于复发性肝癌、肝移植前的过渡治疗、较大直径HCC的治疗,效果也较为肯定。较手术切除,RFA具有微创、安全性高、并发症发生率低等优点,但其术后复发率高亦是一个亟待解决的问题。在此问题上,不仅要提高医师临床操作技术水平,积累丰富经验,以应对复杂的情况,还应为消融设备改进提出看法,同时在消融的基本原理以及肝癌血管生成机制等方面进行相关性探索。RFA和手术切除治疗HCC的优劣性仍存在一定争议,目前应按照患者的个体化情况选择合适的治疗方案,未来有待开展多中心前瞻性随机对照研究以进一步明确。TACE作为中期HCC的主要治疗方案,现可用于RFA治疗小肝癌在某些情况下的替代疗法,对于较大直径肿瘤的治疗,TACE仍具有其自身优势,RFA暂不能取代,但随着技术革新,RFA有望在治疗更大直径的HCC、毗邻复杂的HCC方面取得突破性进展。

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引证本文:LUO DD, QIAO AY. Research advances in radiofrequency ablation in treatment of hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1358-1361. (in Chinese) 罗丹东, 乔安意. 射频消融治疗肝细胞癌的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(7): 1358-1361.

(本文编辑:葛 俊)

Research advances in radiofrequency ablation in treatment of hepatocellular carcinoma

LUODandong,QIAOAnyi.

(DepartmentofHepatobiliarySurgery,TheThirdAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510510,China)

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common causes of cancer-related death in the world, and only 20% of HCC patients can undergo radical treatment. Radiofrequency ablation induces coagulative necrosis of cells via thermal energy, kills tumor cells, and makes it possible to cure HCC. Many clinical studies have confirmed that radiofrequency ablation provides good local control and has high safety, and therefore, it can be used to replace radical surgery. This article reviews the indications and therapeutic effect of radiofrequency ablation in the treatment of HCC, as well as its comparison with radical surgical resection and transarterial chemoembolization in terms of their therapeutic effects. It is pointed out that the treatment regimen should be selected based on the patient′s individualized conditions.

carcinoma, hepatocellular; catheter ablation; therapy; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.034

2017-01-05;

2017-02-03。

罗丹东(1992-),男,主要从事肝脏肿瘤相关治疗研究。

乔安意,电子信箱: anyiqiao-md@126.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)07-1358-04

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