林 岩， 李 汛,2

(1 兰州大学 第一临床医学院，兰州 730000； 2 兰州大学第一医院 普外五科, 兰州 730000)

血小板在慢性肝病中的研究现状

林 岩1， 李 汛1,2

(1 兰州大学 第一临床医学院，兰州 730000； 2 兰州大学第一医院 普外五科, 兰州 730000)

肝纤维化、肝硬化等慢性肝病的机制较为复杂，是肝内各种细胞、细胞因子、基质相互作用的结果。传统观点认为血小板的主要功能是参与止血和凝血。最近研究认为血小板不仅含有止血所需要的分子蛋白质，且富含器官发育、组织再生和修复的生长因子，而且与肝纤维化、肝硬化等慢性肝病的发生发展及肝组织再生过程关系密切，在肝内稳态和病理中发挥关键作用。对血小板在慢性肝病中的作用进行阐述，认为血小板与肝纤维化、肝再生的信号通路等方面的关系已获得诸多研究结果，未来血小板可能成为治疗慢性肝病的新的重要靶点。

血小板； 肝疾病； 综述

慢性肝病在很多国家是一种高发病率、高病死率的疾病，而肝硬化是慢性肝病的终末阶段。慢性肝病患者由于促血小板生成素产生不足、脾功能亢进导致血小板破坏增多以及骨髓造血能力下降等常合并血小板减少症[1]。传统的观点认为，血小板黏附于受损的血管壁，激活凝血级联反应，主要功能是参与止血和凝血。最新研究[2-3]显示，慢性肝病及肝硬化患者经输注血小板、行脾切除术等升血小板治疗后肝功能均明显改善，且慢性肝病患者输注血小板有预防肝纤维化进展的效果。同时，也有观点认为血小板对肝纤维化有不良影响[4]。可见血小板在慢性肝病中的具体作用仍存在争议，现就这一问题的研究进展进行阐述。

1 血小板

血小板是由骨髓成熟的巨核细胞胞质裂解脱落下来的具有生物活性的小块胞质，体积小，无细胞核，形状不规则。根据机体需要，IL-1α可诱导巨核细胞快速裂解产生血小板[5]，血小板进入受伤的肝脏与肝血窦内皮细胞(liver sinusoidal endothelial cell,LSEC)相互作用，诱导效应细胞的聚集、激活，血小板内包含大量内分泌颗粒、α颗粒、致密颗粒和溶血酶颗粒，可释放300多种生物活性蛋白，包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、血小板源性生长因子(platelet derived growth factor, PDGF)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)、5-羟色胺、二磷酸腺苷、三磷酸腺苷、表皮细胞生长因子(epidermal growth factor, EGF)、TGFβ、鞘氨醇激酶(sphingosine-1-phosphate, S1P)等[6-7]。血小板通过释放生物活性物质，直接或与Kupffer细胞、LSEC协作诱导坏死性肝炎、肝纤维化以及肝细胞的修复和再生[8]。

2 血小板和肝纤维化

肝纤维化是机体对各种病因引起的慢性肝损伤的一种修复反应，可导致胶原等细胞外基质(extracellular matrix, ECM)大量沉积，如果损伤因素持续存在，肝纤维化可最终发展为肝硬化和肝衰竭。肝纤维化一般是可逆的，在一些特殊的病例中肝硬化也可恢复正常。肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)活化是纤维化级联反应中的中心环节[9-10]，正常肝脏中HSC存在于狄氏间隙，初始功能是储存维生素A和其他类视黄醛物质。当肝脏受到损伤刺激时可导致HSC活化，使其形态和功能分化转型，由储存维生素A的星状细胞分化成具有收缩、增殖和纤维化的肌成纤维细胞[11]。

2.1 血小板与肝纤维化的作用机制

2.1.1 TGFβ-Smad信号通路 由于病毒感染、酒精、药物等引起慢性肝损伤，导致HSC产生TGFβ上调。TGFβ具有维持生理稳态(免疫调节、肿瘤抑制)的重要功能，其中TGFβ1是促进肝纤维化的关键因子。活化的TGFβ1与同源受体结合，激活Smad信号通路，进一步诱导活化静止的HSC产生大量的ECM，参与肝纤维化的发展[12]。血小板的致密颗粒中储存大量的二磷酸腺苷和三磷酸腺苷，这些腺嘌呤核苷酸降解后在HSC周围产生大量腺苷,腺苷与HSC上的受体结合，上调细胞内的环磷酸腺苷水平[13]。体外实验[1]证实，人血小板经过环磷酸腺苷通路可抑制HSC的活化和Ⅰ型胶原蛋白的产生，被腺苷灭活后静止的HSC产生TGFβ和分泌ECM的能力下降。此外，血小板源性的HGF在抑制Ⅰ型胶原蛋白基因的表达、HSC的活化及TGFβ的表达减弱纤维化中具有重要作用。上述研究提示血小板能够抑制HSC的激活，与促纤维化的TGFβ-Smad信号通路作用相反，从而对抑制纤维化起重要作用。

2.1.2 PDGF信号通路 PDGF最初在血小板中发现，生理情况下，PDGF以α颗粒的形式储存于血小板中，肝受损时，血小板、巨噬细胞、炎症细胞、受损的内皮细胞和激活的HSC均会释放大量PDGF。PDGF信号通路在HSC的活化过程中最具特点，PDGF是促进HSC增殖的最强因子，与同源受体结合，通过促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号通路的磷酸化激活Ras蛋白，按顺序传播刺激信号，进而促进诱导基因即早基因(如c-fos、c-jun、c-myc)的表达，表达产物促进G0/G1转化，进一步促进细胞增殖；同时，PDGF能够活化磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶(phosphatidylinositol-3-kinase-AKT, PI3K-AKT)信号通路，导致Ca+通道开放，大量Ca+涌入细胞内。因此，抑制细胞内Ca+增加，对抑制PDGF活化HSC有重要作用；PDGF激活Na+/H+交换，导致细胞内的H+外流，从而改变肝纤维化的pH值[14]。上述级联反应诱导HSC增殖，并增强HSCs的收缩能力。活化的HSC能够上调PDGF-β受体(PDGFR-β)的表达，紧密黏附于游离在肝血窦的血小板上，故PDGFR-β是HSC活化的标志物。当PDGFR-β表达上调时，又可反过来诱导HSC分化转型，因此肝纤维化、炎症程度与PDGFR-β表达有关。抗PDGFR-β药物在临床前期动物模型实验[15]中被证实具有抗纤维化作用。其中，索拉非尼是作用于Ras/MAPK信号通路的一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，能够与PDGFR-β结合应用于肝癌治疗，在动物模型实验[16]中被发现具有抗纤维化作用。

研究[17-18]显示，通过促血小板生成素提升血小板水平能够明显改善慢性肝病、肝硬化的纤维化程度。目前，对于血小板抗纤维化作用机制的研究尚未深入，血小板可将HGF的表达提高约14%、基质金属蛋白酶(matrix metalloprotein，MMP)9的表达提高约3倍，从而促进肝纤维分解且降低TGFβ可能是这一作用的原因之一。此外，基质金属蛋白酶家族中的MMP-8、MMP-9和MMP-13通过分解Ⅰ型胶原蛋白可具有降解ECM的作用[19]。总之，血小板能够实现肝纤维分解的原因一方面在于增强HGF的表达，另一方面抑制了血小板来源的促纤维生长因子TGFβ、PDGF的表达。

3 血小板与肝再生

肝再生是指损伤刺激(手术、创伤、感染、坏死等)引起的受损肝组织迅速再生使残肝体积增大、质量增加、肝功能恢复的过程，是由肝细胞增殖、胆管上皮细胞、LSEC、Kupffer细胞、HSC等共同完成。通过众多生长因子和细胞因子，如HGF、TNFα、IL-6、TGFα、EGF等相互作用，在肝再生中发挥重要作用[1]。生长因子和细胞因子随后活化下游转录级联反应，这些级联反应使静止的肝细胞进入细胞增殖周期并且超出G1期的限制。

肝再生分为3个阶段：启动阶段、增殖阶段和终止阶段。肝再生的启动阶段是通过TNFα/核因子-κB通路、非受体酪氨酸激酶/信号转导子和转录激活子(janus kinase signal transducer and activator of transcription, JAK-STAT)信号通路、肿瘤坏死样凋亡微弱诱导剂/成纤维细胞生长因子诱导早期反应蛋白14(TNF-like weak inducer of apoptosis /factor-inducible molecule 14, TWEAK/Fn14)信号通路、MAPK信号通路和PI3K-AKT信号通路促进相关基因活化，使肝细胞从G0期进入G1期[20]。TNFα和IL-6是肝再生启动的重要信号调控因子，共同促进肝细胞从G0期进入G1期。肝再生的增殖阶段是包括血小板分泌的各种生长因子促进细胞周期依赖性激酶(CDK)与细胞周期蛋白(cyclin)形成复合物cyclin-CDK,磷酸化后激活酪氨酸激酶受体，经MAPK通路诱导基因表达，促进增殖[21]。肝再生的终止与TGFβ有密切关系，IL-10、细胞因子信号转导因子3、纤溶酶原激活物抑制剂及P53蛋白对肝再生终止也具有一定作用。由于调控机制复杂，相关研究较少。肝切除术后，肝再生接近于原肝大小并能维持正常肝功能时，肝再生便会自行停止。部分肝再生后会超过原肝，通过诱导凋亡使其逐步恢复至损伤前水平[22]。

3.1 血小板促进肝再生的机制

3.1.1 血小板的直接作用 各种显微技术检测提示，在肝切除术后几分钟内，血小板在肝内聚集浓度是手术前的2倍，由肝血窦转移到狄氏间隙与肝细胞直接接触，并提供肝细胞快速增殖的信号[1]。Matsuo等[23]在一项细胞培养实验中发现，将血小板与肝细胞由渗透膜分隔开，待血小板与肝细胞直接接触后，血小板可释放促进肝细胞增殖的可溶性介质，如HGF、胰岛素样生长因子(IGF)1和VEGF。由此血小板的直接效应机制便可以得到解释，肝切除术后血小板快速从肝血窦聚集到窦周间隙并释放HGF、胰岛素样生长因子(IGF)1和VEGF与肝细胞直接接触，生长因子启动肝细胞有丝分裂，促进肝再生。由于人血小板中缺乏HGF，IGF-1被认为是人血小板调节肝再生最重要的介质。最新研究[24]报道，RNA转移机制可能对血小板介导的肝再生具有额外作用。虽然血小板缺少细胞核，但是含有大量可以翻译成蛋白质的pre-mRNA，其中包含8500种特异性mRNA、大约500种miRNA及rRNA、cRNA等参与血小板所介导的肝细胞增殖[25]。肝细胞通过内化作用将血小板通过来源于肝干细胞的微泡以膜泡运输的方式转运并聚集到肝细胞核周围，内化后血小板将自身的RNA转运至肝细胞胞质内，然后pre-mRNA转运至肝细胞核内进行剪接，成熟的mRNA导出进入细胞质。经免疫荧光标记证实血小板来源的mRNA最终参与蛋白质的合成，然而RNA降解酶可以部分阻塞血小板对肝细胞再生的刺激作用，这一过程在促进血小板介导的肝细胞增殖具有关键作用[24]。

3.1.2 血小板与Kupffer细胞的协同作用 Kupffer细胞作为一种位于肝窦内表面的巨噬细胞，在清除血液中的外来抗原、抗原-抗体复合物和细胞碎片等物质中发挥重要作用。同时，肝切除术后，Kupffer细胞可产生诱导肝再生的重要细胞因子，目前，TNFα和IL-6被认为主要来源于Kupffer细胞。TNFα受体的激活上调核因子-κB在肝细胞和非实质细胞的表达[26]。血小板、Kupffer细胞和白细胞是肝缺血再灌注损伤的主要作用细胞。血小板和Kupffer细胞的关系在缺血再灌注损伤模型中有所研究，有观点认为在缺血再灌注损伤早期血小板黏附于Kupffer细胞表面共同介导缺血再灌注损伤中肝细胞的凋亡[27]。然而，也有观点认为血小板和Kupffer细胞直接接触后相互激活，二者在肝切除术后协同诱导肝再生。在肝脏内，活化的Kupffer细胞诱导血小板聚集，并活化血小板；活化的血小板进一步强化Kupffer细胞的积累[1]。血小板和Kupffer细胞共同释放生长因子，引导肝再生。

3.1.3 血小板与窦内皮细胞的协同作用 窦内皮细胞占肝血窦内皮细胞的70%，结构扁平，连续性的窦内皮细胞形成一道结构屏障将流过肝脏的血液与肝实质细胞分隔开。LSEC与循环血液和肝细胞直接接触，帮助两者交换各种可溶性大分子和例如脂蛋白类的纳米粒子。此外，LSEC也可产生HGF、IL-1、IL-6和IFN等免疫调节和促炎症因子，并参与肝再生。肝切除术后IL-6的聚集是肝再生信号通路的重要组成部分[26]。IL-6在肝切除术6 h后开始升高，24 h到达顶峰[28]。IL-6与受体结合，激活JAK的酪氨酸激酶活性，进而磷酸化STAT-3并使其激活，活化的STAT-3促进细胞周期蛋白cyclin-D1和p21的表达，表达产物促进G0/G1的转化[29]。细胞实验证实，血小板和LSEC在肝再生过程中关系密切。血小板可促进LSEC的增殖并诱导其释放IL-6，来自LSEC的IL-6能够有效加快肝细胞DNA的合成。细胞内高浓度的S1P对促进IL-6的分泌具有重要作用[30]。S1P是一种可调节不同生物流程的脂质介质，其功能包括扩散、转移以及细胞支架的重组改建。S1P有很大一部分来源于激活的血小板，在血小板与LSEC这一密切作用关系过程中扮演与窦内皮细胞相互作用的主要角色[31]。总之，血小板与LSEC直接接触作用可以促进肝再生，同时诱导血小板释放S1P；反之，S1P可诱导LSEC分泌IL-6，IL-6通过STAT通路和MAPK通路又能够促进肝再生。

4 血小板在特殊疾病中的作用

血小板不仅在肝纤维化及肝再生过程中起关键作用，而且在病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病及淤胆性肝损伤等特殊肝脏疾病的发生发展中也扮演了重要角色：(1)病毒特异性T淋巴细胞决定病毒性肝炎的进程，在动物实验[32]中，血小板通过分泌5-羟色胺加剧病毒性肝损伤，导致肝血窦微循环衰竭、延迟病毒清除、加强细胞毒性T淋巴细胞介导的肝损伤，下调血小板浓度能够减少细胞毒性T淋巴细胞介导的肝损伤；(2)非酒精性脂肪肝病患者的血小板平均体积一般较高，并且血小板平均体积与肝组织炎症、纤维化的组织学严重性呈正相关[33]；(3)血小板在淤胆性肝损伤中同样具有双重作用，血小板与微血管相互作用参与胆汁淤积诱导的肝损伤中慢性纤维化，然而，在胆汁淤积性肝损伤的晚期，血小板却发挥保护作用[34]。

5 讨论

综上所述，肝纤维化、肝硬化等慢性肝病的机制较为复杂，是肝内各种细胞、细胞因子、基质相互作用的结果。目前，病因治疗是治疗肝纤维化的有效方法，多靶点联合抗纤维化治疗有望突破这一难题。血小板对于肝纤维化是一把双刃剑，既可以改善肝纤维化，又能够促进肝纤维化。血小板诱导的肝再生有3种不同的作用机制，包括血小板直接作用于肝细胞、血小板与Kupffer细胞协同作用及血小板与窦内皮细胞协同作用。因此，对于那些无法得到有效治疗的慢性肝病患者，未来可以利用血小板输注和促血小板生成素受体激动剂等升血小板治疗为其开辟一条新的治疗途径。同时，也为肝部分切除术后患者肝细胞的快速增殖，使肝脏快速再生并能维持正常肝功能提供新的发展思路。

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引证本文：LIN Y, LI X. Research advances in the role of platelets in liver diseases[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2243-2246. (in Chinese)

林岩， 李汛. 血小板在慢性肝病中的研究现状[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(11): 2243-2246.

(本文编辑：邢翔宇)

Researchadvancesintheroleofplateletsinliverdiseases

LINYan,LIXun.

(TheFirstClinicalMedicalCollegeofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China)

Chronic liver diseases such as liver fibrosis and liver cirrhosis have a complex pathogenesis and are the result of interaction between various cells, cytokines, and matrix in the liver. The traditional viewpoints believe that platelets are mainly involved in hemostasis and coagulation. In recent years, more and more articles have reported that platelets contain molecular protein for hemostasis and growth factors for organ development and tissue regeneration/repair; moreover, platelets are closely associated with the development and progression of chronic liver diseases such as liver fibrosis and liver cirrhosis and regeneration of liver tissue. They also play a key role in liver homeostasis and pathology. At present, many research findings have been achieved in the association between platelets and the signaling pathways of liver fibrosis and liver regeneration, suggesting that platelets may become a new target for the treatment of chronic liver diseases.

blood platelets; liver diseases; review

R575

A

1001-5256(2017)11-2243-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.043

2017-05-09；

2017-06-29。

林岩(1991-)，男，主要从事肝胆胰外科方面的研究。

李汛，电子信箱：lxdr21@sohu.com。