刘晓燕 综述， 苏海滨 审校

(解放军第三〇二医院 肝衰竭诊疗与研究中心， 北京 100039)

非选择性β-受体阻滞剂在肝硬化患者中的应用进展

刘晓燕 综述， 苏海滨 审校

(解放军第三〇二医院 肝衰竭诊疗与研究中心， 北京 100039)

非选择性β-受体阻滞剂(NSBBs)可有效降低肝静脉压力梯度，是肝硬化合并食管胃底静脉曲张破裂出血的一级和二级预防的一线用药，此外还可减轻重症肝病患者的炎性反应。但在肝硬化合并顽固性腹水、原发性细菌性腹膜炎以及肾功能损伤患者中的应用仍存在很大争议。因此，NSBBs用于预防食管静脉破裂出血时有窗口期，且用药剂量因人而异。 此外，NSBBs还有心源性或非心源性副作用，用药时必须监测副反应，随时调整剂量。综述了NSBBs在预防食管胃底静脉破裂出血方面的最新研究进展。

肝硬化； 高血压， 门静脉； 非选择性β-受体阻滞剂； 食管和胃静脉曲张； 综述

食管胃底静脉曲张破裂出血、感染是肝硬化失代偿期常见的主要并发症和死因，而门静脉高压是上述并发症产生的重要原因。因此，如何降低门静脉压成为肝硬化失代偿期治疗研究方向之一。自1981年首次报道普萘洛尔可降低静脉破裂出血患者的再出血风险后，作为心脑血管主要用药的非选择性β-受体阻滞剂(non-selective β-blockers，NSBBs)一直是药物降低门静脉压的研究热点，但备受争议。近期又有学者[1]报道该药还可减轻重症肝病患者的炎性反应。本文对NSBBs在肝硬化失代偿期患者中应用的最新研究进展作一综述。

1 NSBBs与食管胃底静脉曲张破裂出血的关系

1.1 门静脉压与出血的关系 肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)被认为是评估门静脉压力的金标准和NSBBs降低门静脉压疗效判定的主要指标。HVPG>5 mm Hg时提示肝窦性门静脉高压[2]；HVPG>10 mm Hg提示临床显著性门静脉高压，是出现消化道出血、腹水、肝性脑病等并发症以及发展为肝硬化失代偿期的临界值[3]；当HVPG>12 mm Hg时，容易引起静脉曲张破裂出血；而HVPG>20 mm Hg是预后不良的可靠预测因子。

1.2 NSBBs降低门静脉压力的作用及机制 自1981年以来，多项研究[4]证实NSBBs可预防消化道出血，其通过阻断β1-受体降低心输出量和内脏血流，阻断β2-受体收缩内脏血管，减少循环血量，从而减少门静脉血流，降低门静脉压力。普萘洛尔是非选择性β1和β2-受体阻滞剂，而卡维地洛除此之外还具有弱的α1-受体阻滞活性，可扩张血管，通过局部释放NO改善肝脏血管阻力而降低门静脉压[5]。此外，β-受体阻滞剂还通过对门静脉侧支循环的直接效应，降低胃食管侧支循环血流量和防止门-体分流的进一步发展。

1.3 NSBBs降低门静脉压力的疗效极其评估标准 多项研究[6-7]表明，NSBBs与食管静脉曲张套扎术在预防消化道出血以及出血所致的病死率方面无显著性差异(12% vs 17%)。由此可见NSBBs在预防消化道出血方面有着重要的意义。

Baveno Ⅵ会议[8]指出，长期应用NSBBs治疗后，HVPG值较基线值下降≥10%或降至≤12 mm Hg表明一级预防有效，否则为无应答。应用NSBBs进行一级预防，应答者和非应答者2年后发生食管胃底静脉曲张破裂出血的几率分别为4%和43%[9]。此外，HVPG下降≥10%以上还可表明腹水和肝肾综合征等并发症的发生率下降[10]。西班牙学者的一项前瞻性研究[11]显示对NSBBs治疗无应答者不仅出血风险增加，腹水、原发性腹膜炎、肝肾综合征、肝性脑病的发生率均明显高于应答组，且8年累积生存率偏低，无应答组和应答组分别为52%和95%(P=0.003) 。

1.4 NSBBs具体药物比较 临床常用于治疗门静脉高压的NSBBs主要包括普萘洛尔、 纳多洛尔、卡维地洛。普萘洛尔是第一代也是第一个用于降低门静脉压研究的NSBBs。目前的研究结果更多的集中在第三代NSBBs卡维地洛。因其不仅具有强效的非选择性β-受体阻滞作用(是普萘洛尔的2～4倍)，还可通过拮抗α1肾上腺素能受体，促进NO释放。因此，卡维地洛不仅能通过减少门静脉血流量来降低门静脉压力，还能改善肝脏微循环，减少侧支循环阻力，以及减少由于肝硬化引起的肝血管阻力的增加[12]。此外，卡维地洛降低血压、心率作用较为缓和、安全，短期应用卡维地洛降低肝硬化患者HVPG的效果优于普萘洛尔。Reiberger等[13]的研究显示，卡维地洛能使50%以上对普萘洛尔无应答的患者产生血流动力学应答，但不良反应与之相当[14]。Sinagra等[15]的Meta分析也显示卡维地洛降低门静脉压力的效果优于普萘洛尔，但尚无足够证据表明卡维地络可代替普萘洛尔。有人认为卡维地洛的优势源于其抗α1 肾上腺素能受体的功能。在二级预防中，卡维地洛与纳多络尔联合异山梨醇有相同效果，且副作用小[16]。一个小样本研究[17]结果显示，在预防消化道再出血方面，卡维地洛与静脉套扎术在预防再出血、副反应发生率、病死率方面无差异。Bhardwaj等[18]进行了随机单盲空白对照试验，结果显示卡维地洛治疗组患者从小静脉曲张发展至大静脉曲张的比例明显低于对照组。而另一项研究也有相似的结果[19]。

2 NSBBs对肝硬化患者的抗炎及促进肠动力作用

NSBBs可以通过增加肠动力和减少菌群移位而降低系统性炎症反应[20]。Reiberger等[21]报道普萘洛尔可减少肠道菌群移位，降低IL-6的表达，改善肠道通透性。另一项前瞻性研究[22]结果发现采用β-受体阻滞剂治疗的患者有较低的感染相关发病率和病死率，提示NSBBs具有一定的预防感染作用。此外，Mookerjee等[1]报道，有肝硬化基础的患者发展为慢加急性肝衰竭(ACLF)时，继续应用NSBBs是安全的，并可减轻ACLF患者的炎症、提高28 d生存率。研究者对349例ACLF患者进行了研究，164例(47%)患者接受了NSBBs治疗，尽管基线慢性肝衰竭联合慢加急性肝衰竭评分相似，但在后续随访中，NSBBs治疗组患者ACLF级别较对照组低(P=0.047)；治疗组与对照组病死率分别为24.4%、34.1% (P=0.048)，且生存率的提高与治疗组低水平白细胞有关。

Brito-Azevedo等[23]对38例失代偿期肝硬化患者进行了长期随访观察，排除脾功能亢进影响因素，结果显示白细胞数量与普萘洛尔呈负相关(rpb=0.4，P=0.024) ，通过静脉闭塞体积描记法分析，显示普萘洛尔治疗组血流动力学指标偏低，说明全身炎症反应减轻。2年随访结果显示低水平白细胞和血流动力学的改善与普萘洛尔相关，即普萘洛尔可减轻肝硬化合并腹水患者体内炎症，其机制是减少肠道菌群移位、改善肠道内皮细胞功能。Brito- Azevedo等还提出了“内皮细胞耗竭假说”，他们发现未用普萘洛尔组的Child C级患者内皮细胞功能进行性恶化，而普萘洛尔治疗组患者内皮细胞功能明显改善，因此，认为普萘洛尔是通过阻止内皮细胞功能恶化减少炎症发生的。但Ustundag等[24]认为白细胞下降是因为脾功能亢进所致，并非普奈洛尔的作用。

3 影响NSBBs降低门静脉压的因素

虽然NSBBs降低门静脉压的作用得到公认，但并非对所有患者有效，文献报道约40%的患者应用普萘洛尔后即使心率下降25%，门静脉压力也无下降[8]，且HVPG应答率仅为30%～40%[25]。目前研究[26]表明，NSBBs的作用可能受到性别、细胞色素P450酶活性(CYP)及基因多态性等因素的影响。

既往一项研究[27]显示，在健康人群中，服用同等剂量普萘洛尔后女性血药浓度高于男性，但也有相反结论，认为普萘洛尔代谢与性别无关。应用多变量分析评估性别对NSBBs在一级预防消化道出血中的影响结果显示，性别对生存率和消化道出血率都没有影响[28]。2014年一项健康人群口服卡维地洛的药代动力学结果[29]显示，女性的生物药效率明显高于男性，但考虑可能与女性体质量较低有关。另外，药物清除和半衰期与性别无关。因此，目前对于NSBBs治疗肝硬化的相关指南中并无性别不同治疗策略不同的建议。

有学者[30]认为代谢NSBBs的CYP活性与性激素、怀孕和口服避孕药等有关，其中与普萘洛尔和卡维地洛代谢相关的CYP是CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9和CPY2D6，其中CPY2D6最重要。Johnson等[31]研究显示，NSBBs的疗效与CYP2D6基因多态性有关，且CYP2D6 基因多态性存在种族差异。我国的一项报道[32]显示，在我国患有食管静脉曲张的汉族人群中，CYP2D6 (188C>T) 基因型是HVPG应答的独立预测因素(P=0.033)， 影响普萘洛尔治疗后的血流动力学，但是不能完全预测HVPG的变化。我国人群中最常见的CYP2D6等位基因为CYP2D6*10， CYP2D6*10基因型的纯合子个体或携带CYP2D6*10/*0基因型的个体在表型上是中强代谢。

4 用药注意事项

4.1 时间窗

虽然NSBBs降低门静脉压的作用得到公认，对门静脉高压合并食管静脉曲张患者分层管理已有共识，但对于肝硬化失代偿期合并难治性腹水、原发性腹膜炎、肾损伤等患者是否适合用药仍有争议。曾有报道[33]显示NSBBs可增加上述患者的病死率，但因其无对照组、观察对象合并肝癌等问题，结论受到质疑。2014年，Mandorfer等[34]的研究结果支持了上述观点，可能机制是NSBBs通过减少心输出量和肾灌注，加重了肾损伤和腹水的形成。因此，有学者[35]提出了在严重失代偿期肝硬化患者中应缩窄NSBBs治疗时间窗的观点。

4.1.1 无静脉曲张的肝硬化患者 Groszmann等[36]随机将HVPG≥6 mm Hg的患者分为NSBBs治疗组和空白对照组，随访5年，2组均有40%的患者形成静脉曲张或消化道出血，因此认为NSBBs不应该用于无静脉曲张的肝硬化患者。Villanueva等[37]认为NSBBs是通过降低心输出量和收缩内脏血管而降低门静脉压的，缺乏高动力循环的无静脉曲张的肝硬化患者会影响NSBBs降门静脉压的作用。

4.1.2 有静脉曲张但未有消化道出血的患者 根据国内、国际指南[38，7]， Child-Pugh B、C级肝硬化合并轻度食管静脉曲张或红色征阳性者以及中-重度食管静脉曲张者首选NSBBs。但是，Kalambokis等[39]认为对于无红色征的轻微静脉曲张患者，肝硬化的严重程度(Child-Pugh B、C级)不应作为用药指征，且Child-Pugh C级合并腹水的患者应用普萘洛尔6个月后会明显增加病死率。

4.1.3 既往有食管静脉破裂出血的患者 NSBBs是预防再出血的主要措施之一。NSBBs长期治疗的安全性与有效性被很多随机对照试验研究证实[40]。对于治疗1年时HVPG下降≥10%的患者，5年内消化道再出血发生率会明显下降。而HVPG下降≥10%的患者在NSBBs治疗组和对照组分别占53%和38%。

4.1.4 合并难治性腹水患者 对于有难治性腹水、原发性腹膜炎等并发症的严重肝硬化患者，不同报道观点不同。有学者[11]认为NSBBs可增加患者病死率，另有学者[1,41-42]认为NSBBs不影响患者病死率，或可降低病死率。Leitheahad等[41]进行了一项包括322例等待肝移植患者的研究，其中117例存在难治性腹水，结果显示接受NSBBs治疗组病死率显著下降，这种生存优势甚至表现在接受NSBBs治疗且收缩压下降的患者。

虽然如此，考虑到NSBBs对血液动力学的影响，目前Baveno Ⅵ指南推荐，对于肝硬化合并难治性腹水、经NSBBs治疗后收缩压<90 mm Hg、血钠<130 mmol/L或者肌酐较基础水平上升>0.3 mg/dl时，应立即停用[7]。

4.2 具体用药剂量 NSBBs口服给药受脂溶性和通过肝脏时的首关消除影响，其生物利用度差异较大，故临床用药的剂量须个体化。治疗应从小剂量开始，逐渐增加剂量。因HVPG检查受限，目前判断NSBBs是否能有效降低门静脉压力的常用方法为基础心率较治疗前减慢25%(但不得低于55次/ min)，此法简便易行，但有局限性。在维持过程中注意监测心率并根据心率变化及时调整剂量，避免陡然中止治疗导致严重不良事件。在无禁忌证情况时不建议停药。

4.3 不良反应 NSBBs可引起心源性和非心源性的副作用，主要包括：低血压、气急、精神症状(如抑郁)、 心动过缓、支气管痉挛、阳痿、雷诺现象等。因此，其在肝硬化患者中的使用受到很大限制。文献[43]报道，普萘洛尔和纳多络尔可损伤胰岛素的敏感性，用药3个月后胰岛素敏感性下降可达20%，但胰岛素的分泌并未按比例升高，说明胰岛的β细胞功能可能受到了损伤，这一现象在应用β阻滞剂治疗高血压的患者中亦可见到。而有舒张血管作用的卡维地洛无此副作用[44-45]。在应用不同NSBBs的肝硬化患者中，约15%的患者因副反应停药[43]。因此，NSBBs在用药期间一定要进行随访，对于依存性差或不能随访的患者不建议给药。

5 小结

NSBBs可降低门静脉压力，减少出血风险，是肝硬化合并食管胃底静脉曲张破裂出血的一级和二级预防的一线用药。但对于其在肝硬化合并顽固性腹水、自发性细菌性腹膜炎以及肾损伤患者中的应用仍存在很大争议，而且NSBBs可导致心源性及非心源性副作用，因此，在临床应用过程中需密切监测。

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(本文编辑：王 莹)

Applicationofnon-selectiveβ-blockersinpatientswithlivercirrhosis

LIUXiaoyan,SUHaibin.

(LiverFailureTreatmentandResearchCenter, 302HospitalofPLA,Beijing100039,China)

Non-selective β-blockers (NSBBs) can effectively reduce hepatic venous pressure gradient (HVPG), and are the first-line drugs for primary and secondary prevention of liver cirrhosis complicated by esophagogastric variceal bleeding. In addition, NSBBs can alleviate inflammatory response in patients with severe liver diseases. However, there are still controversies over the use of NSBBs in patients with liver cirrhosis complicated by intractable ascites, primary bacterial peritonitis, or kidney dysfunction. Therefore, NSBBs have a window period in the prevention of esophageal variceal bleeding with varying doses. Moreover, NSBBs have cardiogenic or non-cardiogenic side-effects, and thus side-effects should be closely monitored and the dose should be adjusted. This article reviews the latest research advances in NSBBs in preventing esophagogastric variceal bleeding.

liver cirrhosis; hypertension, portal; non-selective -blockers; esophageal and gastric varices； review

R575.2

A

1001-5256(2017)11-2214-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.036

2017-05-09；

2017-05-27。

刘晓燕(1974-)，女，主治医师，博士，主要从事肝衰竭的临床与基础研究。

苏海滨，电子信箱：suhaibin302@163.com。