董凯惠， 王 尧， 方伊娜， 蒉乙文， 温晓玉， 金清龙

(吉林大学第一医院 肝胆胰内科，长春 130021)

原发性胆汁性胆管炎合并肾小管酸中毒1例报告

董凯惠， 王 尧， 方伊娜， 蒉乙文， 温晓玉， 金清龙

(吉林大学第一医院 肝胆胰内科，长春 130021)

胆管炎； 酸中毒, 肾小管性； 低钾血症； 病例报告

1 临床资料

患者女性，35岁，因“肝功能异常4年，乏力2年”于2016年4月19日入住吉林大学第一医院。患者4年前发现肝功能异常，就诊于本院行相关检查明确诊断为“原发性胆汁性胆管炎(PBC)”，并开始规律口服熊去氧胆酸至今。期间患者定期复查，病情相对稳定。2年前患者因间断性乏力，经检查发现低钾血症，自行间断口服枸橼酸钾，未系统复查及明确原因。既往10年前因“甲状腺功能亢进”行碘131治疗，发现甲状腺功能减退7年，目前规律口服左甲状腺素钠125 μg，1次/d治疗；否认高血压、糖尿病、冠心病病史；否认肝炎、肺结核史及接触史；否认外伤史，无药物、食物过敏史，否认吸烟、饮酒史。查体：生命体征平稳，神志清，情绪易激动；皮肤、巩膜无黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，浅表淋巴结未触及肿大，心肺未见明显异常；腹部平软，无压痛、无反跳痛、肌紧张，肝脾肋下未触及；Murphy征阴性，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。肝功能：AST 47 U/L，ALT 70 U/L，ALP 405 U/L，GGT 267 U/L；自身免疫性肝病IgG抗体：抗核包膜蛋白gp210抗体阳性(+++)，抗M2-3E(BPO)抗体阳性(++)，抗线粒体M2抗体阳性(++)；抗-HBs>1000.00 mIU/ml；丙型肝炎抗体阴性；免疫球蛋白：IgG 22.9 g/L，IgM 5.01 g/L；甲状腺功能五项：促甲状腺素 13.290 μIU/ml，游离T3 2.93 pmol/L，甲状腺球蛋白抗体531.80 IU/ml，抗甲状腺过氧化物酶抗体48.41 IU/ml；血清钾2.82 mmol/L；血气分析(2016年4月21日)：pH 7.425，CO2分压24.70 mm Hg，BE(B) -7.00 mmol/L，Na+141.80 mmol/L，Ca+1.17 mmol/L，Cl-115.00 mmol/L；24 h尿离子检查：尿量4.60 L/24 h，钾73.1 mmol/24 h，钠261.3 mmol/24 h，钙10.35 mmol/24 h，氯239.2 mmol/24 h，磷12.4 mmol/24 h；血管紧张素Ⅱ测定(立位，血浆)：800.00 pg/ml，醛固酮测定(立位，血浆)：0.220 ng/ml。肝活组织病理诊断(2013年1月7日)：符合原发性胆汁性肝硬化Ⅱ期改变。肾上腺多排CT平扫：(1)双肾上腺CT平扫未见明确异常；(2)双肾结石。磁共振肝脾Ⅲ期增强扫描：(1)肝脏形态及信号改变，不除外肝硬化；(2)肝右叶小囊肿；(3)胆囊多发结石；(4)脾略大。

入院后患者明确诊断为：PBC，电解质紊乱-低钾血症，甲状腺功能减退症，胆囊结石，双肾结石。结合相关检查，考虑患者肝脏情况相对稳定，顽固性低钾血症可能与原发性胆汁性胆管炎合并肾小管酸中毒(renal tubular acidosis,RTA)有关，建议前往上级医院进一步明确诊断，出院后1个月患者就诊于北京协和医院，血气分析：pH 7.347，CO2分压 33.1 mm Hg,实际HCO3-17.7 mm Hg，实际碱剩余-6.6 mmol/L，标准碱剩余 -6.9 mmol/L，阴离子间隙(含钾)8.8 mmol/L，阴离子间隙(不含钾)5.7 mmol/L。血钾 3.1 mmol/L；血氯 119 mmol/L。尿比重1.010，酸碱度 7.5。骨密度检查示骨量减少。综上，明确诊断为：PBC合并RTA。给予熊去氧胆酸、枸橼酸钾、纠正骨病、对症及支持治疗,随访发现患者对熊去氧胆酸应答良好，临床症状和肝功能水平明显改善。

2 讨论

PBC是一种自身免疫介导的持续性肝内小叶间胆管损伤造成的慢性肝内胆汁淤积性疾病。患病率为(3.5～5.4)/10万，年发病率为(0.33～5.8)/10万[1]，多见于女性，男女发病比为1∶9。其发病机制尚未完全阐明，可能为遗传和环境、感染等多种因素相互作用下，自身免疫反应介导的肝内小胆管破坏，形成慢性进行性胆汁淤积，进而诱发胆管周围炎，最终导致肝纤维化及肝硬化的发生[2]。PBC最常见的临床表现为乏力和皮肤瘙痒，长期胆汁淤积可导致脂肪泻及各种脂溶性维生素缺乏，进而出现骨软化和骨质疏松等。2000年美国肝病学会PBC诊治指南[3]中指出：(1)存在胆汁淤积的生化证据，以ALP升高为主；(2)抗线粒体抗体阳性；(3)肝组织学检查为非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏，以上3项中具备2项即可诊断PBC。

据报道，70%的PBC患者可出现肝外相关疾病，其中不同类型的RTA是重要且罕见的并发症之一[4]。RTA是由于近端小管对HCO3-重吸收障碍或远端肾小管排泌H+障碍所致的临床综合征。主要表现为：(1)慢性高氯性酸中毒；(2)电解质紊乱；(3)肾性骨病。临床类型主要分为4类：(1)远端RTA(RTA-Ⅰ)：远曲小管和集合管泌氢功能下降，或已分泌的H+又回渗入血，因H+潴留引起酸中毒而尿偏碱性。一方面，因H+蓄积，体内HCO3-储备下降，血液中Cl-代偿性增高，从而发生高氯性酸中毒。另一方面，因泌H+障碍，Na+-H+交换减少，Na+-K+交换增加，从而造成低钾、低钠血症。患者长期处于酸中毒状态，致使骨质脱钙，骨骼软化变形，游离出的钙可导致尿路结石。治疗原则为纠正酸中毒，补充钾盐，补充钙剂纠正骨病。酸负荷试验(若5次尿pH均>5.5)有助于诊断RTA-Ⅰ，但只适用于无全身中毒表现的患者。(2)近端RTA(RTA-Ⅱ)：多见于儿童。近端肾小管对重碳酸盐重吸收功能减退，致使大量HCO3-进入远曲小管，超过其吸收能力，大量碳酸盐随尿排出，使血中HCO3-减少，引起酸中毒。通过碱负荷试验计算尿HCO3-部分排泄率，若排泄率>15%则可确诊RTA-Ⅱ，重症和儿童生长迟缓及有骨病者应补充大量NaHCO3。(3)混合型或Ⅲ型RTA(RTA-Ⅲ)，近端及远端肾小管均有障碍，临床症状较严重。(4)高钾型RTA(RTA-Ⅳ)，为RTA-Ⅰ的一型，远端小管排泌H+、K+作用减弱，以高血钾、高血氯性酸中毒为主要表现的综合征。

本例患者为中青年女性，4年前发现肝功能异常，以乏力、皮肤瘙痒为主症，结合体征及辅助检查提示符合原发性胆汁性肝硬化Ⅱ期表现，可明确PBC的临床诊断。此外，患者存在低钾性软瘫，有高氯性酸中毒、反常性碱性尿，骨质脱钙，双肾结石，故考虑存在RTA-Ⅰ。

在PBC的肾脏并发症中，RTA的流行率为30%～60%，但通常表现为无症状或在潜伏状态[5-6]，尽管骨质疏松、骨营养不良等骨疾病往往与PBC有一定关系，但由于维生素D代谢异常、骨矿化不足以及磷酸盐缺乏引起的骨软化症并不认为是PBC的并发症。Yamaguchi等[7]报道的PBC合并RTA案例中，认为骨软化症是PBC性肾损伤的并发症。本例患者也有骨痛及骨质疏松症状，结合辅助检查基本排除风湿性疾病，主要考虑为PBC患者的肾脏并发症。

针对RTA-Ⅰ的治疗主要包括以下2个方面：(1)去除病因、对症治疗：可服用碳酸氢钠片纠正酸中毒；服用枸橼酸钾补充钾盐，不可用氯化钾，以免加重高氯性酸中毒；服用枸橼酸合剂预防肾结石及钙化；(2)激素治疗：一些研究[4,7]表明，类固醇激素对治疗PBC患者的肾脏并发症有好处。Komatsuda等[4]报道了4例与无症状PBC相关的肾小管间质性肾炎患者，所有患者均存在远端RTA，其中3例接受了熊去氧胆酸治疗，肾活组织检查示小管和间质中存在严重的淋巴细胞浸润，中轻度至中度管状萎缩和纤维化。所有患者均接受了中剂量类固醇激素(泼尼龙25～30 mg/d)治疗4～8周，此后，逐渐减少泼尼松用量，随访后发现所有患者对类固醇激素治疗均反应良好。

综上所述，RTA的临床表现复杂，易漏诊、误诊，当PBC患者出现难以纠正的电解质紊乱、酸中毒时，应注意寻找病因，警惕是否合并间质性肾炎、继发性肾小管性酸中毒可能。PBC和甲状腺功能亢进均属于自身免疫疾病，该患自身免疫指标(如IgG、胞浆颗粒型滴度等)未见明显改善，这可能与患者同时存在甲状腺功能亢进或其他免疫因素有关，但尚有待探究。众所周知，激素的不良反应有骨质疏松、骨坏死，因此针对本例患者，该治疗方案仍存在局限性，对PBC合并RTA的机制及治疗等方面尚有很长的路需要探索。

[1] BOONSTRA K, BEUERS U, PONSIOEN CY. Epidemiology of primary sclerosing cholangitis and primary biliary cirrhosis: a systematic review[J]. J Hepatol, 2012, 56(5): 1181-1188.

[2] CAREY E J, ALI AH, LINDOR KD. Primary biliary cirrhosis[J]. Lancet, 2015, 386(10003): 1565.

[3] HEATHCOTE EJ. Management of primary biliary cirrhosis. The American Association for the Study of Liver Diseases practice guidelines[J]. Hepatology, 2000, 31(4): 1005.

[4] KOMATSUDA A, WAKUI H, OHTANI H, et al. Tubulointerstitial nephritis and renal tubular acidosis of different types are rare but important complications of primary biliary cirrhosis[J]. Nephrol Dial Transplant, 2010, 25(11): 3575-3579.

[5] FARIAS AQ, GONÇALVES LL, CANÇADO EL, et al. Bone disease in primary biliary cirrhosis: lack of association with distal renal tubular acidosis[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2005, 20(1): 147-152.

[6] GOLDING PL, MASON AS. Renal tubular acidosis and autoimmune liver disease[J]. Gut, 1971, 12(2): 153.

[7] YAMAGUCHI S, MARUYAMA T, SHU W, et al. A case of severe osteomalacia caused by tubulointerstitial nephritis with Fanconi syndrome in asymptomotic primary biliary cirrhosis[J]. BMC Nephrol, 2015, 16(1): 1-5.

引证本文：DONG KH, WANG Y, FANG YN, et al. Renal tubular acidosis in primary biliary cholangitis: a case report[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2190-2191. (in Chinese)

董凯惠， 王尧， 方伊娜，等. 原发性胆汁性胆管炎合并肾小管酸中毒1例报告[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(11): 2190-2191.

(本文编辑：邢翔宇)

Renaltubularacidosisinprimarybiliarycholangitis:acasereport

DONGKaihui,WANGYao,FANGYina,etal.

(DepartmentofHepatology,TheFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China)

cholangitis； acidosis, renal tubular； hypokalemia； case reports

R575.22

B

1001-5256(2017)11-2190-02

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.029

2017-05-25；

2017-06-03。

董凯惠(1991-)，女，主要从事肝胆胰疾病内科诊治研究。

金清龙，电子信箱：jinql2016@163.com。