杨宪伟徐量崔艳丽

（1.山东鲁抗医药股份有限公司，山东 济宁 272000）

（2.天津药物研究院，天津 300193)

第3代头孢类抗菌药物头孢匹胺的合成工艺探究

杨宪伟1徐量1崔艳丽2

（1.山东鲁抗医药股份有限公司，山东 济宁 272000）

（2.天津药物研究院，天津 300193)

目的：探究第3代头孢类抗菌药物头孢匹胺的合成工艺。方法：将4-OH-6-CH3-2-吡喃酮作为原料，合成（2R）-2-[(4-羟基-6-甲基-3-吡啶)甲酰胺基-2-(4-羟基苯基)乙酸，然后将其与（6R，7R）-3-[(-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]-7氨基-8氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2羧酸进行反应，进而得到第3代头孢类抗菌药物头孢匹胺。结果：该工艺最终反应总收率达到19.53%。结论：头孢匹胺的合成工艺操作简单、反应总收率高，可以在药物制备中得以广泛推广、应用。

第3代头孢；抗菌药物；头孢匹胺；合成工艺

作为临床中一种极为常见的第3代头孢菌素类药物，头孢匹胺具有极强的杀菌力与抗菌谱作用，广泛应用于由各类致病菌引起的支气管炎、肺炎等疾病治疗中。近年来，头孢匹胺的合成工艺受到了广泛地关注，其合成工艺与产率有着密不可分的联系[]。此次研究结合实际生产，探究了头孢匹胺的合成工艺，并将研究结果总结如下：

1 资料与方法

1.1 仪器

此次研究所采用的微机熔点仪型号为MP300，由江苏国创分析仪器有限公司提供，红外光谱仪型号为Frontier，由珀金埃尔默企业管理（上海）有限公司提供，JNM-ECX型核共振仪由深圳市仁瑞电子科技有限公司提供。

1.2 方法

1.2.1 4-OH-6-CH3-2-吡啶-3-甲酸制备

在三颈瓶中加入44.0g尿素、60.0g4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮以及280mL无水乙醇，在80℃温度条件下搅拌、溶解，在其中加入160.0mL三乙氧基甲烷，经过回流、冷却、抽滤，并给予减压干燥处理，最终得到83.6g淡黄粉末缩合物，其为粉末状态，熔点在212℃左右。在反应瓶中计入30mL氨水、80mL水、40.0g缩合物以及40mL40%的二甲氨水溶液，在40℃左右的温度下进行4h左右的反应，此时得到的为橙色溶液，然后进行减压处理，对残留的氨和二甲胺进行去除，将浓缩液置冰浴，加入适量浓盐酸使PH值保持在2.0左右，经过搅拌、抽滤、水洗等得到5.3g4-OH-6-CH3-2-吡啶-3-甲酸，其熔点为262~264℃，产率达到72.36%。

1.2.2 （R）-2氨基-（4-OH苯基）乙酸乙酯盐酸盐制备

室温环境下，在反应瓶中加入80.0g邓氏盐、200mL水以及200mL乙醇，均匀搅拌后，使用盐酸将其PH值控制在5.0~6.0之间。经过多次搅拌可析出白色颗粒状晶体，经过冷却、抽滤、干燥等相关处理，可得到30.0g（R）-2氨基-（4-OH苯基）乙酸，熔点在215~220℃之间。在500mL饱和盐酸乙醇溶液中加入80.0g（R）-2氨基-（4-OH苯基）乙酸，将其置于60~70℃温度下反应4h左右，析出晶体，并冷冻处理3h，经过抽滤、干燥处理，得到40.7g（R）-2氨基-（4-OH苯基）乙酸乙酯盐酸盐，熔体在184~186℃。

1.2.3 2（R）-2-[4-羟基-6-甲基-3-吡啶）甲酰胺基]-2-（4-羟基苯基）乙酸制备

在200mL三角瓶中加入4.6g吡啶酸，并依次加入35mL二氯甲烷、4.2mL三乙胺，将其进行搅拌直至澄清位置，然后在其中滴入2.1mL二氯亚矾，反应80min左右，加入6.4gD-（l）-4-OH苯基甘氨酸乙酯盐酸盐，在其中滴入12.0mL三乙胺，室温条件下反应3h，加入冰水，将PH值调至2.5，经过搅拌、抽滤及水洗反应等，可得到8.7g侧链酸。

1.2.4 头孢匹胺的合成

将20mLDMF-甲基COOC4H9-n（1：1）混合液加入到4.4g7-ACA-MMT中，冰盐浴环境下搅拌30min左右，加入4.8mL三甲基氯硅烷与5.4mL三乙胺，经过20min搅拌后进行为期2h自然升温反应，得到7-ACA-MMT混合液，将其置入侧链酸混酐中，反应8h放置冰箱中，加入200mL水，将其PH调至3.5，经过抽滤、减压，得到8.0g粗制头孢匹胺。在所得粗品中加入40.0mL甲醇，在15℃条件下加入1.8mL三乙胺，搅拌溶解后加入50mL四氢呋喃，当呈现混浊时结束搅拌，室温条件下放置30min左右，在冰箱中过夜。经过洗涤、干燥等处理，将干燥品在60mL水中溶解，调整PH，析出黄色固体物质，在滤瓶中加入55mL异丙酸，加热搅拌后再加入55mL水，在室温状态下放置，可析出结晶，经过抽滤、干燥处理，得到头孢匹胺4.2g。

1.3 结果

经过六步反应，该工艺最终反应总收率达到19.53%。

2 结语

头孢匹胺为半合成的第三代头孢菌素类抗生素。其体外抗菌活性与洛美沙星相仿，但半衰期明显较洛美沙星为长。该药1985年在日本上市后已广泛应用于临床治疗细菌感染，取得良好疗效，不良反应少见而轻微。以往采用酰化方法制备头孢匹胺，其侧链酸活性脂产率低，这很大程度上是侧链酸稳定性差造成的。此次研究在头孢匹胺合成工艺中，三甲基氯硅烷、四甲基肌羟基能够对中间产物起到一定的保护作用，不仅操作简单，而且成本低，能够增加反应收率，值得参考借鉴。

[1]裔照国,刘红月,丁哲等.头孢类抗菌药物皮试问卷的调查与分析[J].抗感染药学,2014,15(2):144-146.

[2]殷福东,姜福元,卢言建.头孢匹胺中间体7-ACA—MMTZ的合成工艺研究[J].经济技术协作信息,2013,15(33):71-71.

[3]肖荣钦,徐斌.头孢匹胺关键中间体(F)的合成研究[J].广州化工,2013,41(5):111-112.