姜鑫艳 田羽竹 邹付冉 詹世平(大连大学环境与化学工程学院，辽宁 大连 116622）

天然生物材料壳聚糖复合微粒制备的研究进展

姜鑫艳 田羽竹 邹付冉 詹世平(大连大学环境与化学工程学院，辽宁 大连 116622）

壳聚糖是自然界广泛存在的天然高分子材料，具有可降解、抑菌、生物活性较强等特点，制备的微粒广泛应用于环境保护、生物制药等领域。本文综述了主要的制备方法，以及在制药领域的应用情况，并对微粒制备的发展进行了展望。

壳聚糖；载药；微球

应用高分子材料制备载药微球是一种新型的药物制剂，由于其独特的优势，深受广大研究者的亲睐，并在抗癌药物的应用方面具有广阔的发展潜力。高分子材料载药微球具有制备方法简单、可采用绿色无污染的原料做载体，制备条件易控制，可依据使用要求制备得到不同粒径的靶向载药微球。此外，载药高分子微球的壁材原料易得、价格低廉，是典型的合成可降解聚合物，且其吸收和代谢机理明确，并具有可靠的生物安全性，具有广阔的运用前景[1]。

高分子载药微球的研究发展比较迅速，但与国外某些国家比较，还存在一定的差距，在制备技术和应用的广泛性方面我国还有不足，国内的高分子缓控释药物已经有了一些应用，但在制备成本和制备工艺技术方面还有待进一步提高。载药高分子材料的载体常常选用生物可降解的天然高分子材料。可降解天然生物高分子材料具有原料易得，可再生性能好，绿色环保，是理想的生物医用高分子材料。常用的载药天然高分子材料有壳聚糖、海藻酸钠、聚乳酸、乙基纤维素等。这些材料在应用时要依据其自身的特点，选用不同的制备方法。国内外学者对于使用天然高分材料作为药物载体的研究有一定的报道，这些研究对于缓控释药物新剂型的开发都有着重大的经济意义和现实意义[2]。

壳聚糖的化学名称为聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖，又名聚氨基葡萄糖或甲壳胺，它的分子式为C56H103N9O39，分子量为1526。它具有很强的吸湿性、良好的成膜性、透气性和生物相溶性。吸湿性仅次于甘油，但高于聚乙二醇。

制备壳聚糖微粒的方法有许多种，其中包括：微乳液聚合法、悬浮聚合法、反向悬浮聚合法、原位聚合法、包埋法等，这些方法中大多存在各种各样的问题，例如，交联剂毒副作用明显、所得到的微球粒径不均一、制剂生物利用度低等。但是包埋法是制备壳聚糖微粒的一种最简单、迅速的方法，该方法反应条件温和，无需使用有机溶剂，能得到坚固、稳定性好、粒径均匀的壳聚糖微粒，整个过程不使用任何对人体有害的制剂。因此成为壳聚糖载药微粒的理想制备方法之一[3]。

1 载药微球常用的制备方法

生物可降解材料制备载药微球的工艺方法一直是研究人员探索的课题。壳聚糖以其原料易得，生物相容性及可降解性良好等特点，是一种最常用的载药微球的载体材料。根据使用要求的不同，制备的微球可以有不同的形状和大小，其尺寸和形貌对于载药微球的疗效有很大的影响，因此，制备出不同尺寸和形貌的载药微球是制备效果的重要评价指标。不同类型的壳聚糖载药微球在运送药物的位置和控释条件是不同的，这也是靶向控释药物的重要特性。壳聚糖载药微球的制备方法主要有以下几种。

1.1 微乳液聚合法

依据微乳液的特性，选择适宜的制备方法。当聚合物是水溶性时，可以先制得具有药物分散体的油相溶液，再在油相中加入乳化剂搅拌均匀，再缓慢加入到具有引发剂的聚合物水相溶液中，这种方法称为正相微乳液聚合法，其中水相是连续相，具有药物的油相是分散相；当聚合物是油溶性时，先制备具有药物的水相溶液，再加入乳化剂，搅拌均匀，再将水相溶液缓慢加入到油相中，制得油包水的乳化液，再经过分离提纯，得到载药微粒，这种方法为反相微乳液聚合法，其中水相是分散相，而具有聚合物的油相是连续相。

1.2 悬浮聚合法

选用适宜的载体材料单体进行聚合反应。采用悬浮聚合有利于提高聚合效果，悬浮聚合需要加入一定的乳化剂、分散剂和引发剂，在药物微粒、悬浮稳定剂和表面活性剂，聚合物单体存在的条件下，进行药物聚合物的共聚合反应，将药物包埋在聚合物中形成载药微球。依据载体的性能和药物的特点，悬浮聚合体系有多种，需要选择不同类型的分散剂和乳化剂。采用悬浮聚合的方法可以制得纳米级的载药微球，而且制备方法比较简单，所以比较常用。

1.3 反向悬浮聚合法

反向悬浮聚合法是首先制得药物壳聚糖水溶液，将药物和壳聚糖载体依据一定比例溶于醋酸水溶液中，再将其缓慢加入到聚合物油相溶剂中，制备的油相聚合物溶液中要添加一定比例的乳化剂，搅拌均匀，在高速搅拌的情况下，形成两相分散均匀的微乳液，在一定温度下静置进行交联反应，这个方法称为反向悬浮交联法。药物有水溶性的和油溶性的，依据药物的特点，需要采用不同的方法形成聚合物与药物的均相体系。另外配料方式对药物颗粒的分散有较大的影响，可以有固体药物直接加入到溶解好的聚合物溶液中，也可以是提前将药物用溶剂溶解好，再加入适当的稳定剂，得到均匀的药物溶液，再将药物液体加入壳聚糖溶液中分散。

1.4 包埋法

可以通过物理作用的方法，将药物分散在聚合物中，制备得到聚合物载药微球。常用的聚合物包埋药物微粒的方法有乳化溶剂挥发法，离子交联法、雾化干燥法等。聚合物包埋药物利用的是非共价键作用力，有氢键、范德华键、离子键等的作用力，包埋法制备的载药微粒依据药物在聚合物中分布的不同，又有药物分散在聚合物中，药物被聚合物包覆其中，药物与聚合物均在壁面中心是空心等不同分布情况的微胶囊形式，需要依据具体的壁材和药物选择不同的工艺条件，形成药物高分子微球。

2 应用情况

2.1 靶向制剂

生物高分子材料载药微球因其良好的生物相容性和可降解性，在应用于缓控释药物方面具有突出的优势，是目前研究广泛的靶向药物运送的新剂型。将药物粒子包覆在聚合物中，依据聚合物的降解性能，以及控制制备载药微粒的形貌和大小，可以控制药物的释放部位和释放时间，另外如果在载药微球中引入具有特异功能的材料，就可以有目的的输送药物到指定部位，以及在指定部位释放药物，比如加入温敏材料、pH敏材料，以及叶酸生物体敏感的材料等，这在开发抗癌药物方面具有良好的潜力。

2.2 固定化酶

可以将生物敏感的酶固定在高分子材料中，便于保存和使用，酶的活性得以保留。采用药物微球的制备方法固定化酶在载体中，制备方法简便，酶活性利用程度高，可以控制使用的时间和部位，载体材料还可以反复使用，当一种酶释放使用完成后，可以回收载体，用于另一种酶的固定化，可以降低制备的成本。可以制备磁性载体固定化酶，在使用时可以通过外部磁场的作用，运输固定化酶到指定部位，增强了靶向作用。在制备时通过控制磁性载体固定化酶的运动方式和方向，强化分散效果，提高固定化酶的催化效率。

2.3 细胞分离

聚合物载药微粒可以经过表面改性，得到许多不同的特性，可以在聚合物表面链接多种具有反应活性的功能集团，如-NH2，-COOH，-OH，便可有效的吸附具有生物活性的吸附剂。在药物微球中加入磁性材料，利用他们与特定细胞的特异性结合，在外加磁场的作用下，可以将细胞分离，分类以及对其种类和数量分别进行研究。

3 展望

壳聚糖来源广泛，是可再生资源，并且具有优异的生物相容性和良好的可降解性，是很常用的一种生物医用材料。对壳聚糖进行化学改性，得到的壳聚糖衍生物在许多物化性质方面都得到改善，其应用会更加受到关注。壳聚糖缓释微粒可包覆多种药物，用于器官靶向，胞内靶向等药物传递系统，对于壳聚糖微球在蛋白质类、疫苗类药物的释药系统研究中的应用是此领域的新兴热点，在生物医药领域的应用会日趋广泛。

[1]汪洋.魏丽等.壳聚糖药物微球的制备及应用进展[J].医药前沿.2011,01(24):76-77.

[2]代昭,孙多先,郭瑶.十六烷基壳聚糖纳米微球负载紫杉醇的研究[J].中草药,2003,34(2):120-122.

[3]孔佳琦,姚力芬.壳聚糖特性及其应用[J].商,2014(49):

258-258.

国家自然科学基金项目(21676038)

姜鑫艳（1996-），女，在读本科生，化学工程与工艺专业

詹世平，教授，研究方向为功能高分子材料