朱祥伟,陈 浮(1.青岛农业大学环境科学系,山东 青岛 66109；.浙江大学药学院,浙江 杭州 310058)

ToxCast化学品对CYP450异构酶抑制的QSAR研究

朱祥伟1*,陈 浮2(1.青岛农业大学环境科学系,山东 青岛 266109；2.浙江大学药学院,浙江 杭州 310058)

研究收集美国国立健康研究所化学基因组中心利用高通量筛选测定的1万多种化合物对5种细胞色素P450(CYP450)酶的抑制数据,利用随机森林法构建MOE 2D描述符的分类模型. 采用五折交叉验证建模策略保证模型的预测能力. 模型对1A2、2C9、2C19、2D6和3A4等酶抑制剂预测的正确分类率分别高达84.4%、82.5%、82.1%、78.4%和80.0%, 结构分析表明, 卤代(氯/氟)芳烃结构在抑制剂中出现概率显著高于非抑制剂. 最后, 利用上述模型对ToxCast项目954个化合物进行虚拟筛选. 实例化合物分析验证了模型预测与实际效应的吻合程度. 构建的模型可进一步对其它环境化学品的CYP450酶抑制活性进行预测, 加快对化学品健康风险的初步筛选.

环境化学品；定量构效关系；虚拟筛选；随机森林；细胞色素P450

随着工业化程度的发展,每年都有大量化学品排放到环境.中国环境保护部 2013年发布的“化学品环境风险防控“十二五”规划”显示我国现有生产使用的化学物质达4万多种[1].2015年版《危险化学品名录》收录的有害化学物质近3千余种.美国国立环境健康科学研究所(NIEHS)评估显示,环境化学品如持久性有机污染物、杀虫剂、卤代烃类等会导致多种健康风险如癌症、自身免疫性疾病[2-3].美国环境保护局(EPA)实施的ToxCast项目[4]即旨在利用计算毒理学手段研究环境中……