潘兆军，周 利，高子波，丁素芳，韩良荣，胡金绘

(1.扬州大学医学院附属淮安市妇幼保健院新生儿医学中心，江苏 淮安 223002；2.徐州医学院附属淮安医院儿科，江苏 淮安 223002)



头部亚低温治疗新生儿HIE的临床疗效分析

潘兆军1，周 利2，高子波1，丁素芳1，韩良荣1，胡金绘1

(1.扬州大学医学院附属淮安市妇幼保健院新生儿医学中心，江苏 淮安 223002；2.徐州医学院附属淮安医院儿科，江苏 淮安 223002)

目的 探讨头部亚低温治疗对新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)的临床疗效。方法 将2012年7月至2015年6月淮安市妇幼保健院新生儿医学中心收治的50例中、重度新生儿HIE患儿随机分为亚低温组和对照组，亚低温组在生后6小时内给头部亚低温治疗72小时，直肠温度维持在(34.5～35.5)℃；对照组监护下维持直肠温度(36.5～37.5)℃，两组其它治疗措施相同。比较两组患儿治疗的不良反应、新生儿神经行为评分、动态脑电图评价头部亚低温治疗对新生儿HIE的临床疗效。结果 ①头部亚低温治疗对新生儿HIE治愈好转率与对照组比较差异无统计学意义(P=0.508)；②头部亚低温治疗的不良反应发生率与对照组类似，两组比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；③两组患儿在生后7、14、28天进行新生儿神经行为评分(NBNA)测定，14天和28天时亚低温组的评分均高于对照组，两组比较差异均有统计学意义(t值分别为2.085、2.136，均P<0.05)；④治疗72小时后患儿中对照组中、重度异常动态脑电图发生率高于亚低温组，差异无统计学意义(P=0.758)。结论 头部亚低温治疗对中、重度新生儿HIE是安全有效的一种措施具有近期的神经保护作用。

新生儿；缺氧缺血性脑病；亚低温；不良反应；新生儿神经行为评分

新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephal￣opathy，HIE)是引起新生儿期死亡和伤残的主要原因之一[1-2]，其发病机制复杂，目前尚无特效治疗方法。近年来研究证实亚低温治疗对围生期窒息引起的HIE具有多靶点非特异性的近期神经保护作用[3-5]，使其成为HIE最具潜能的治疗措施之一。本资料采用头部选择性亚低温治疗25例新生儿HIE患儿，并与常规治疗对照比较，结果报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2012年7月至2015年6月扬州大学医学院附属淮安市妇幼保健院新生儿医学中心收治的50例新生儿中、重度HIE患儿，均符合HIE诊断及分度标准[6]，并满足：①生后6小时以内；②胎龄≥36周并且体质重≥2 500g；③生后6小时内出现脑病的临床表现(如惊厥、昏迷、肌张力异常、反射异常和呼吸不规律等)或脑电图(electroencephalogram，EEG)明显异常；④排除其他疾病造成的神经系统异常表现，严重先天性疾病，并发感染，肺出血及严重出血倾向，严重贫血(Hb<120g/L)。

亚低温治疗经由淮安市妇幼保健院伦理委员会通过，入选HIE新生儿由家长签署知情同意书进行亚低温治疗，在亚低温治疗中，家属可随时提出终止治疗的要求。根据随机化表实施随机化分组。本研究共50例患儿随机分为亚低温治疗组和对照组，并在出生后6小时内入院治疗。两组的胎龄、体质量、Apgar评分、生后1小时动脉血气pH值及碱剩余等比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具可比性，见表1。

表1 两组一般基线资料的比较结果±S)

1.2治疗措施

亚低温治疗组：患儿置于远红外辐射台上，半导体循环水冷却法降温仪(P&C-A型)进行头部选择性亚低温治疗，冰帽置于患儿头部，温度探头放置于患儿鼻咽部，鼻咽部温度设置在(33.5～34.0)℃，1小时内直肠温度维持在(34.5～35.5)℃。直肠温度过低时予以远红外加温。生后6小时内开始亚低温治疗，持续72小时，然后采用红外线体外照射复温。对照组：不实施亚低温治疗，直肠温度维持在(36.5～37.5)℃。

两组均采用飞利浦监护仪进行心电、血压和经皮氧饱和度监测；其它治疗方法两组相同，维持正常通气、血压及内环境稳定。

1.3观察不良反应

严重不良反应定义：严重的心律失常(Ⅱ度以上房室传导阻滞、房性或室性心动过速)、大静脉血栓、出血、难以纠正的低血压和酸碱失衡。一般不良反应定义：心率<80次/分或Q-T间期延长、偶发早博、Ⅰ度房室传导阻滞等称为轻度心律失常；肌酐(creatinine，Cr)>120mg/L、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)>8mmol/L或尿量<0.5mL·kg-1·h-1，任何一项异常定义为肾功能障碍；谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)>40IU/L，定义为肝功能障碍；血小板(platelet，PLT)<100×109/L，定义为PLT减少；血糖<2.6mmol/L或>8.0mmol/L定义为血糖异常。

1.4新生儿神经行为评分

在室温(25.0～27.0)℃、半暗的安静环境中，由一名经过训练的主治医师(儿童保健科，不参与临床治疗)对所有入选患儿于生后7、14、28天进行新生儿神经行为评分(NBNA)评分。

1.5动态脑电图评估

动态脑电图(ambulatory electroencephalogram，AEEG)：采用MB-8000型8导AEEG仪，按国际法10/20系统放置头皮电极(FPl-F7，FP2-F8；F7-C3，F8-C4；C3-P3，C4-P4；P3-Ol，P4-O2)。用PcmcLA闪光卡记录盒作实时记录，记录完后在回放系统主机上以实时速度的40倍重放，分析清醒、睡眠及诱发时的脑电波，选择图形打印。亚低温组AEEG在亚低温撤离后6小时内开始，连续记录24小时；对照组在入院后第4天开始，连续记录24小时。异常脑电图参照文献[7]标准。

1.6统计学方法

2结果

2.1机械通气治疗与转归

亚低温组中52.00%(13/25)患儿需机械通气治疗，对照组中44.00%(11/25)患儿需接受机械通气治疗，两组需机械通气治疗率比较差异无统计学意义(χ2=0.321，P=0.571)。亚低温治疗组中，8.00%(2/25)患儿治疗过程中死亡，20.00%(5/25)患儿家长放弃治疗，72.00%(18/25)治疗好转出院；对照组中，4.00%(1/25)患儿治疗过程中死亡，16.00%(4/25)患儿家长放弃治疗，80.00%(20/25)治疗好转出院。亚低温组死亡率(含放弃)为28.00%(7/25)，对照组死亡率(含放弃)为20.00%(5/25)，差异无统计学意义(χ2=0.439，P=0.508)。

2.2不良反应发生情况

2.2.1严重不良反应

亚低温组出现1例休克合并肾功能衰竭(入院后表现为无尿，未停止亚低温治疗，96小时后仍无尿，放弃治疗死亡)，1例合并弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coag￣ulation，DIC)(亚低温治疗9小时出现，即停亚低温治疗，治疗24小时死亡)。对照组发生1例肾功能衰竭(入院后表现为无尿，72小时后仍无尿，放弃治疗死亡)，2例出现肺出血(入院时即发生，均治疗好转)。亚低温组严重不良反应发生率为8.00%(2/25)，对照组为12.00%(3/25)，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.222，P=0.637)。

2.2.2一般不良反应

在一般不良反应中，轻度心律失常亚低温组发生6例，其中心率低于<80次/分钟5例(直肠温度低于34.5℃出现，上调直肠温度至35℃均好转)，偶发早博1例，对照组发生偶发早博2例，亚低温组轻度心律失常率高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)；亚低温组肾功能异常、肝功能异常发生率均高于对照组，差异均无统计学意义(均P>0.05)；亚低温组血小板减少发生率高于对照组，血糖异常发生率低于对照组，两组比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

表2 两组一般不良反应比较结果[n(%)]

注：★为Fisher’s精确概率法。

2.3新生儿神经行为评分

新生儿出生后7天时亚低温组NBNA值与对照组比较差异无统计学意义(P<0.05)；出生后14天、28天时亚低温组NBNA值均高于对照组，两组比较差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

Table 3 Comparison of NBNA values between two groups of HIE infants in different postnatal ±S)

2.4动态脑电图情况

完成亚低温治疗(达到72小时)患儿18例(死亡2例、放弃治疗5例)中，AEEG轻度异常9例、中度异常7例、重度异常2例；同期对照组20例(死亡1例、放弃治疗4例)中AEEG轻度异常9例、中度异常8例、重度异常3例。对照组中、重度异常AEEG发生率为55.00%(11/20)，高于亚低温组的50.00%(9/18)，差异无统计学意义(χ2=0.095，P=0.758)。

3讨论

3.1亚低温对缺氧缺血性脑病新生儿机械通气率及死亡率的影响

亚低温组机械通气治疗率高于对照组，但差异无统计学意义，提示亚低温治疗未增加HIE新生儿机械通气率。亚低温组死亡率(含放弃)占28.00%(7/25)，稍高于对照组死亡率(含放弃)20.00%(5/25)，原因可能与亚低温组放弃治疗率高于对照组且样本量偏少有关。本研究HIE新生儿死亡率略低于国外报道的亚低温组死亡率为24%～32%，对照组死亡率为26%～34%[8]，与国内研究的亚低温组死亡率为17.9%，对照组死亡率为21.0%[9]相似。本资料中患儿主要死亡原因均为由于重度脑病、呼吸衰竭、肾功能衰竭和DIC，两组患儿死亡率无统计学差异，提示亚低温治疗未增加HIE死亡率。

3.2头部亚低温治疗缺氧缺血性脑病新生儿不良反应的影响

亚低温治疗对新生儿HIE具有多途径和多靶点的神经保护作用，但是亚低温治疗也会对一些脏器器官产生不良影响，具有潜在的副作用。

本研究中亚低温组出现1例休克合并肾功能衰竭，1例合并DIC。对照组发生1例肾功能衰竭，2例出现肺出血。本资料中，严重不良反应发生率亚低温治疗组为8.00%，对照组为12.00%，均高于文献报道中亚低温治疗组占1.7%和对照组占2.0%[9]，可能与样本量相对较小有关，而HIE患儿本身也可以出现多器官功能的损害。因此严重不良反应出现与原发病相关，而与亚低温治疗无明显因果关联。

本资料一般不良反应中，肾功能异常、肝功能异常、血小板减少和血糖异常发生率亚低温组与对照组相似。本资料中亚低温组血小板减少发生率低于文献报道中亚低温组血小板减少发生率为80%[10]。原因是对血小板减少症定义不同，文献中血小板减少是PLT<150×109/L，而本资料血小板减少是PLT<100×109/L。本资料中亚低温组发生6例轻度心律失常(以窦性心动过缓为主)，明显多于对照组2例，与文献报道[5]类似。窦性心动过缓考虑与低温对心脏传导系统影响有关，但很少有低于70次/分钟，本研究中临床上仅需轻微复温即可缓解窦性心动过缓，未出现需要治疗的心律失常。Nestaas等[11]研究显示，亚低温治疗未加重窒息新生儿心脏功能损伤，相反在复温后心肌功能较非亚低温治疗组好转。这些结果表明，只要做好亚低温治疗过程中的密切监护及必要的处理措施，头部亚低温治疗无明显的不良反应，且具有很好的安全性。

3.3亚低温对缺氧缺血性脑病新生儿神经行为评分的影响

NBNA量表能够早期发现新生儿脑功能异常，其敏感性强，特异性较高[7]。本资料显示，两组存活患儿在7天时NBNA评分均低于正常(正常为评分>36分)；14天时评分有所提高，亚低温组评分高于对照组，28天时亚低温组评分进一步提高，而对照组无明显提高，差异均有统计学意义。说明亚低温治疗可能对新生儿HIE有一定的短期神经保护作用。

3.4亚低温对缺氧缺血性脑病新生儿动态脑电图的影响

早期脑电图是判断新生儿HIE损伤程度和预后的良好指标，采用长程动态EEG记录显示EEG背景对新生儿HIE预后的判断有很好的预见价值[12]。AEEG可行床旁进行检查，对评价新生儿HIE或新生儿窒息的急性期脑损伤程度比脑CT和MRI更方便，同时具有无创和可动态检测等优点，通过对新生儿脑电图波幅、连续性、频率、对称性、同步性、睡眠状态和成熟度异常的分析可对预后进行判断，其中典型的异常如电静息、爆发抑制、痫样波发放等对预后有高度的预见价值，在随访过程中持续EEG异常者预后不良。

临床也常用振幅整合脑电图(amplitude-integrated electroencephalogram，aEEG)对HIE患儿进行脑功能检测，但aEEG通常只记录两侧顶区的电活动，由于其记录部位局限，时间分辨率低，且缺少波形、频率、节律等信息，aEEG对轻-中度背景异常的诊断不够敏感，对惊厥发作或电发作不够可靠，容易遗漏波幅较低、部位局限或持续时间短的发作，还有可能将某些伪差误判为发作，因此本文选择AEEG进行脑功能监测。本资料病例中存活患儿均显示不同程度的背景活动异常。亚低温组患儿中、重度的AEEG异常率低于对照组，尽管两组差异无统计学意义，但结合NBNA评分仍说明亚低温对HIE患儿具有脑保护作用。两组HIE患儿AEEG差异无统计学意义可能与病例较少相关，因此将在以后的研究中增加病例数进一步观察。

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[专业责任编辑： 周熙惠]

Clinical curative effect of head mild hypothermia treatment on neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy

PAN Zhao-jun1, ZHOU Li2, GAO Zi-bo1, DING Su-fang1, HAN Liang-rong1, HU Jin-hui1

(1.NeonatalMedicalCenter,Huai’anMaternityandChildHealthcareHospitalAffiliatedtoYangzhouUniversityMedicalAcademy,JiangsuHuai’an223002,China; 2.DepartmentofPediatrics,Huai’anHospitalAffiliatedtoXuzhouMedicalCollege,JiangsuHuai’an223002,China)

Objective To investigate the clinical curative effect of head mild hypothermia treatment on neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy(HIE). Methods Totally 50 infants with moderate or severe neonatal (HIE) during July 2012 to June 2015 in Neonatal Medical Center of Huai’an Maternity and Child Healthcare Hospital Affiliated to Yangzhou University Medical Academy were randomly divided into mild hypothermia group and control group. The infants in mild hypothermia group were treated with mild hypothermia for 72 hours within 6 hours after birth, and their rectal temperature was maintained at 34.5℃ to 35.5℃. In the control group, the rectal temperature of was maintained at 36.5℃ to 37.5℃ under monitoring. The other supportive treatments were same in two groups. Adverse reactions, neonatal behavioral neurological assessment(NBNA) and ambulatory EEG were compared to evaluate the clinical curative effect of head mild hypothermia treatment on neonatal HIE. Results There was no significant difference in the cure rate of head mild hypothermia in neonatal HIE between mild hypothermia group and the control group (P=0.508). The incidence of adverse reactions of head mild hypothermia treatment in mild hypothermia group was similar to that in the control group, and there was no significant difference between two groups (bothP>0.05). According to the scores of NBNA in 7d, 14d and 28d after birth, the scores of mild hypothermia group were higher than those of control group at 14d and 28d after birth. There were significant statistics differences between two groups (tvalue was 2.085 and 2.136, respectively, bothP<0.05). After treatment for 72 hours, the incidence of moderate and severe abnormal dynamic EEG in the control group was higher than that in mild hypothermia group, and the difference was not statistically significant (P=0.758).Conclusion Head mild hypothermia therapy is safe and effective for moderate and severe neonatal HIE, and can protect the nerves in short term.

newborns; hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE); hypothermia; adverse reaction; neonatal behavioral neurological assessment (NBNA)

2016-05-30

潘兆军(1977-)，男，副主任医师，医学硕士，主要从事新生儿危重症的研究。

韩良荣，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.12.022

R722.1

A

1673-5293(2016)12-1494-04