曹素梅，万雪萍，严美姣，李 昂，吴 旭

（福建农林大学动物科学学院，福建福州 350002）

miRNAs介导下丘脑-垂体-性腺轴调控动物生殖的研究进展

曹素梅，万雪萍，严美姣，李 昂，吴 旭*

（福建农林大学动物科学学院，福建福州 350002）

下丘脑-垂体-性腺（Hypothalamic-Pituitary-Gonadal，HPG）轴在动物繁殖系统发育调控中扮演重要角色,几乎控制了哺乳动物从胎儿发育、青春期到性成熟整个过程。下丘脑-垂体-性腺形成反馈回路共同维持内分泌系统稳定，HPG系统异常会导致动物繁殖性能缺陷。近年来，科学家在多种生物中发现了一类能时序调控发育进程的小分子非编码RNA（miRNA），主要通过转录后调控基因表达。它在进化上高度保守且生物学功能广泛，在动物机体多种生理过程中发挥重要作用。miRNAs表达的改变与动物繁殖性能存在相关性，本文从组织和激素2个层面就miRNAs在HPG轴系统中的表达和功能展开综述，为研究miRNAs与HPG轴系统关系及其在动物繁殖过程的作用机理提供参考。

miRNAs；HPG轴；生殖调控

动物繁殖性能的高低很大程度上取决于下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的调节。位于HPG轴顶端的下丘脑产生促性腺激素释放激素（GnRH），随后GnRH以脉冲的方式刺激垂体门脉系统分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）。高脉冲GnRH促进LH的分泌而低脉冲GnRH则诱导FSH的合成[1]。同时只有在黄体溶解后，雌二醇浓度升高，孕酮浓度降低，引起LH分泌频率升高，才能引起卵泡成熟排卵[2]。已有研究表明，miRNAs是一类内源性小分子非编码RNAs，通过与靶mRNA的3′端非编码区特异性结合，引起靶基因的降解或翻译抑制，从而在转录后水平调控基因表达，参与生命过程中的生理过程如细胞增殖、凋亡及分化等[3]。本文就miRNAs在HPG轴系统中的表达及其可能的功能进行综述，为后续miRNAs和HPG轴之间调控关系及其对动物繁殖性能机理相关研究提供参考。

1 miRNAs在HPG轴系统组织中的表达调控

HPG轴系统组织中miRNAs的表达模式已被广泛报道，下面对HPG轴系统主要组织（下丘脑、垂体、卵巢和睾丸）中miRNAs的相关研究进行综述。

1.1 miRNAs在下丘脑中的表达 不同动物下丘脑中检测到差异表达的miRNAs，这些miRNAs表达有时序性和组织特异性，预示着这些miRNAs在这个组织的发育和功能发挥中有一定调控作用。Sun等[4]通过高通量测序分析从鸡2个发育阶段（1日龄和36周龄）下丘脑miRNA文库中检测到371种已知miRNAs；在36周龄鸡下丘脑中，22个miRNAs上调，157个miRNAs下调。聚类分析表明，let-7、miR-1、miR-17和miR-130等基因家族在两文库中均检测到差异高丰度表达。赵拴平等[5]研究证实，let-7在哺乳动物脑发育中扮演重要角色，并呈现明显的组织特异性，let-7在脑发育过程中上调表达，在大鼠脑皮质中特异表达，let-7和let-7b在下丘脑中高表达。Kisliouk等[6]报道，miR138促进下丘脑细胞迁移，脑内注入miR138能增加前下丘脑中新生细胞的数量，并且miR138通过直接靶定reelin调节下丘脑神经发生。方心灵等[7]在鸡禁食24 h后下丘脑中检测到miR-353和miR-1782显著下调，恢复采食组中miR-9*和miR-218显著高于禁食组。差异表达miRNAs靶基因分析结果表明，它们主要靶向调控下丘脑糖脂代谢及采食调控相关的候选靶基因。由此推测，miRNAs在下丘脑能量代谢过程中可能具有重要作用，并可能参与了下丘脑对动物食欲的调控。

1.2 miRNAs在垂体中的表达 垂体miRNAs相关研究表明，miRNAs对垂体细胞的生长、分化、凋亡以及肿瘤的发生、迁移等都具有重要的作用[8]。牛腺垂体中检测出miR-7 和miR-37的表达显著高于其他组织中的表达，推测这两个miRNAs可能对垂体发育或者激素分泌具有重要的调控作用[9]。为了探索垂体发育过程中miRNAs扮演的角色，Zhang等[10]鉴定出垂体特异性miRNAs，以Pitx2-Cre小鼠为实验对象，敲除其Dicer1构建Pitx2-Cre/Dicer1突变小鼠，引起前垂体中成熟miRNAs丢失，检测到突变小鼠出生长迟缓，垂体发育不全，同时生长激素（GH）、催乳素（PRL）、促甲状腺激素β（TSHβ）表达减少，表明这些特异性miRNAs参与垂体发育和功能调控。Trivellin等[11]运用miRNAs筛选TLDA低密度阵列和RT-qPCR实验评估垂体腺瘤和正常垂体样本中miR-107表达，实验结果显示在垂体腺瘤中miR-107显著上调。

1.3 miRNAs在卵巢中的表达 不同物种（牛、猪、羊[12-14]卵巢组织中检测到大量miRNAs表达，且部分miRNAs在不同物种、卵巢不同阶段都有较高的表达如let-7家族、miR-143等，推测这些高表达miRNAs参与了卵巢发育和功能调控的重要过程。通过卵巢特异性敲除Dicer 1实验对miRNAs调控作用初步探索发现，miRNAs在卵巢功能发挥中有重要作用。实验数据表明，这些调控主要表现在miRNAs参与卵子发生、卵泡发育、闭锁黄体形成、退化等过程[15]。研究结果显示，miRNAs调控原始生殖细胞（PGCs）的分化和迁移过程，Dicer的缺乏或者miRNAs的缺陷会引起PGCs发育过程的异常或者丢失，从而影响雌性小鼠的繁殖性能[16]。在卵泡发育过程中检测到很多与颗粒细胞增殖、凋亡及激素分泌有关的miRNAs。miR-23a和miR-26b参与促颗粒细胞凋亡过程[17]。miR-145对颗粒细胞的增殖有抑制作用[18]。Toms等[19]研究发现，在猪的卵巢颗粒细胞中miR-378-3p通过靶定孕激素受体（PGR）3′-UTR来降低其mRNA和蛋白质的表达水平进而抑制卵巢颗粒细胞生长发育。对发情期产单胎和多胎山羊卵巢进行RNA-seq并对miRNA-mRNA进行网路分析中发现，作为卵泡发育和排卵的关键成员：LHB、SAMD4B、GPR35，它们分别被hsa-miR-4532_L 1R-3、bta-miR-2892-p5_1ss8CG、ggo-miR-4488-P3_1ss10CG靶定；且多胎与单胎卵巢组织中比较知，这3种miRNAs更低的表达[20]。近年来，对卵巢病变组织miRNAs研究结果表明miRNAs与卵巢早衰和卵巢肿瘤发生有关；与正常卵巢组织相比，病变组织中部分miRNAs表达有差异[21-22]。卵巢病变组织中特异表达的miRNAs可能作为疾病诊断的基因标记或治疗靶标。

1.4 miRNAs在睾丸中的表达 睾丸作为雄性动物重要生殖器官，不同动物组织miRNAs表达谱揭示睾丸miRNAs表达种属差异性和阶段特异性。猪和小鼠相关实验结果表明，部分miRNAs在2种动物幼龄期和成年期差异表达，推测这些特异表达的miRNAs参与睾丸发育和精子发生过程[23-24]。miRNAs在转录后水平调控睾丸发育和功能发挥作用，同时睾丸miRNAs的表达也受到激素酶[25]或蛋白[26]等因素的影响。目前关于酶与睾丸发育调控的研究较少，睾丸miRNAs。研究主要集中在miRNAs与精子发生的调控关系，研究表明特异敲除生殖细胞和支持细胞中Dicer，都会引起雄性不育[27]。Song等[28]报道，约86%的 X 染色体相关miRNAs 并不参与精子发生过程中的减数分裂性染色体失活 （MSCI）, 虽然在 X 和 Y 染色体上的基因沉默出现在粗线期精母细胞,但大多数位于X染色体的miRNAs基因在这一时期重新转录，这表明这些miRNAs或者参与 MSCI,或者在晚期减数分裂和早期后减数分裂中调控常染色体mRNAs。冉茂良等[29]对睾丸miRNAs表达数据进行分析发现miRNAs调控作用贯穿精子发生的整个过程，包括PGCs增殖及发育过程。睾丸组织miRNAs合成通路上成员的表达模式结果显示Dcr、Drosha、Ago1、Ago2、Ago3、Ago4 在粗线期精母细胞，圆形细长的精子细胞和支持细胞轴都有表达，提示miRNAs与精子发生过程构成了精密的调控网络[30]。睾丸miRNAs的研究为调控公畜睾丸健康和精液品质提供参考，并且为治疗雄性不孕或雄性避孕过程提供重要信息。

2 miRNAs表达与HPG轴关键激素调控

为了解HPG轴与miRNAs之间的具体调控机制，近几年对HPG轴激素与miRNAs之间的调控作用进行一些探讨，下面以HPG轴关键因子GnRH、FSH和LH、性激素为对象，综述其与miRNAs之间的调控作用。

2.1 miRNAs表达与GnRH调控 不同研究结果证明，施加GnRH刺激引起miRNAs表达模式的改变，这可能与其调控GnRH的分泌和功能发挥有关。Yuen等[31]用GnRH处理小鼠lβT2性腺细胞系检测miRNAs的变化，共鉴定出大约200个miRNAs的表达。在广泛表达的miRNAs中，持续或者脉动GnRH都明显上调miR-132和miR-212的表达，提示miR-132 和miR-212可能参与GnRH调控的生物合成过程。用生物信息学方法检测到大量miR-132 和 miR-212的潜在靶基因，推测这些miRNAs可能在促性腺物质的蛋白表达和基因调控中发挥重要作用。随后Godoy等[32]对miR-132和miR-212进行深入研究，检测出miR-132 和 miR-212都定位在老鼠非编码表达序列标签AK006051的第1个内含子中。在10 nmol/LGnRH 处理的lβT2细胞中检测到AK006051对GnRH刺激感应较强烈，高GnRH脉冲频率对AK006051mRNA有显著的上调作用。miR-132/212的靶基因P250Rho鸟苷三磷酸酶激活蛋白 （p250RhoGAP）表达研究结果显示，施加GnRH刺激降低了p250RhoGAP的mRNA水平和蛋白质水平。在外源基因中证明这种表达抑制作用是通过GnRH与p250RhoGAP的miRNA识别元件（MRE）相互作用实现的，这提示miR132/212抑制翻译的同时下调mRNA的水平。GnRH与miR-132/212 和p250RhoGAP相互作用对神经突起类似物有调控作用，并且miR132 /miR-212与GnRH之间的相互作用引起迁移的增加。对腺垂体原代细胞进行GnRH处理后，也检测大量表达的miRNAs，微阵列分析结果显示21个miRNAs表达上调，10个miRNAs表达下调。靶基因预测和功能分析显示差异表达miRNAs参与了25个KEGG（Kyoto Encyclopedia of genes and genomes）通路，其中有很多通路与GnRH调控有关。进一步分析miRNAs与GnRH信号通路上mRNA的相互作用，发现miR-361-3p可能与GnRHR信号开关GnRHR相靶定[33]。

2.2 miRNAs表达与FSH、LH调控 FSH和LH是调控正常卵泡发育和精子发生的重要因素，miRNAs在转录后水平发挥作用，对FSH、LH相关研究结果揭示miRNAs表达与这2个激素的分泌存在相关性。Yao等[34]对老鼠颗粒细胞施加FSH刺激后，17个miRNAs显著上调，14个miRNAs显著下调，实验数据提示miR-143,let-7a,miR-125b,let-7b,let-7c, miR-21可能参与老鼠卵泡的发育。实验过程中FSH抑制miR-143,let-7a, miR-125b的表达，该实验揭示miRNAs的表达与FSH分泌之间存在某种联系。第2年该实验组对FSH刺激后的miRNAs的表达进一步探索，FSH处理颗粒细胞12 h后黄体酮水平上调，miR-23b表达显著上调，miR-29a和miR-30 d表达显著下调；48 h后miR-29a和 miR-30 d表达量增加，KEGG分析结果显示miR-29a/30 d与大量靶基因相靶定，揭示miRNAs调控功能的广泛性。分别对miR-29a （Col4A1和BMF）和 miR-30 d （RNF2 和EED）的2个靶基因进行检测，结果表明FSH处理后，这些靶基因的表达也被下调，表明FSH处理后颗粒细胞miR-29a和miR-30 d抑制其靶基因的翻译[35]。GO（Gene Ontology） 类分析显示，miR-29a靶基因大量富集在“胶原”中。先前有报道证明，由粘附分子如（胶原分子）引发的信号能增加FSH受体的表达及黄体酮的产生[36]。由以上结果推测这些miRNAs作为基因调控网络的一部分参与了颗粒细胞FSH介导的黄体酮生物合成过程。Ye等[33]在猪垂体前叶中也检测出FSH分泌活动的增强影响miRNAs表达，揭示miRNAs在FSH分泌的垂体特异性调控过程中扮演重要角色。靶基因分析结果显示，10个上调miRNAs和3个下调miRNAs与FSHβ mRNAs 3 -UTR直接靶定，这其中包括高度保守的半X miRNA-miR-361-3p，功能实验结果证明miR-361-3p参与FSH分泌调控。试验结果还显示，不同物种（牛、羊、猪等）中miR-361-3p种子序列与FSHβ mRNAs 3′ -UTR的结合位点高度保守，揭示这个miRNAs在繁殖活动中有重要作用。生物信息学分析显示，miRNAs-let-7c能直接靶向 FSH mRNAs的3′ -UTR区域，并且在不同物种中它的种子序列完全匹配，高度保守，可能是调节FSH分泌的潜在miRNAs。

LH与miRNAs表达相关研究也逐步展开。Nemoto等[37]通过数据库搜索发现，rno-miR-325-3p、rno-miR-370和 rno-miR-742的预测序列分别与LHβ亚基3′ -UTR在59-65、34-40和66-71位点结合，该研究中尿皮素2（Ucn2）处理垂体前叶细胞后LH合成受抑制，证实了先前关于Ucn2抑制LH合成的研究结果[38]，同时也检测到miR-325-3p表达增加。随后实验证明miR-325-3p的过表达和敲除不影响LHβ亚基mRNA的表达,但是其过表达显著减少细胞内LH的合成与分泌，抑制LHβ亚基3′-UTR活性，敲除后Ucn2对LH合成的抑制过程受抑制。由以上数据可以推测miRNAs参与Ucn2诱导的LH合成和分泌的抑制过程。该实验还证实应激条件下Ucn2的分泌促进miR-325-3p的表达,从而抑制LHβ亚基的翻译和分泌。同时该课题组在垂体前叶LH细胞中检测出miR-325-3p的表达，推测miR-325-3p对LH生物合成的调控机制发挥抑制作用[36]。FiedLer 等[39]报道对排卵期颗粒细胞用LH处理后，miR-132和miR-212表达发生改变。Hasuwa 等[40]检测出miR-200b和miR-429在老鼠垂体中高丰度表达，抑制转录抑制子ZEB1的表达，清除miR-200b 和miR-429后，LHβ亚基转录受抑制，从而LH的合成受到抑制，这揭示miR-200b 和miR-429在排卵过程有重要作用。

2.3 miRNAs表达与性激素调控 研究人员发现miRNAs可以调控卵巢中性激素的释放，体外转染Let-7b和Let-7c等36种miRNAs使人颗粒细胞孕酮分泌量提高1.3～2倍，而miR-16和miR-25等10种miRNAs可使孕酮分泌量降低5倍以上；miR-15a和miR-24等51种miRNAs则会抑制雌激素的释放[41-42]。Xu等[43]发现miR-378在猪颗粒细胞中的表达具有时间-空间特异性，找到了2个位于芳香化酶3′ -UTR的miR-378作用位点，且过表达芳香化酶3′ -UTR可中和miR-378的效应，表明miR-378在调节雌二醇合成过程中发挥重要作用。Sirotkin等[41]应用芯片技术检测到的80种miRNAs种有51种对雌二醇合成有抑制作用，但未检测到可促进其合成的miRNAs，其中miR-19a、miR-20、miR-27、miR-108等可抑制孕激素、雄激素和雌激素的释放，由此推测mirRNA为腺体分泌活性的生理抑制因子。Yao等[44]通过体外培养颗粒细胞证明了miR-224通过抑制其靶基因Smad4表达，进而调节转化生长因子β（TGF-β）介导的性激素的合成。Hossain等[45]研究分析了PCOS大鼠模型中349种microRNAs的表达，其中83种microRNA表达异常，其中与雄激素信号通路相关的 Let-7 d、miR-25、miR-26b和 miR-335表达增加，miR-132、miR-182、miR-183、miR-184、miR-21、miR-221、miR-24 miR-25、miR-31下降。可见，miRNAs主要通过调控与性激素作用相关的候选基因的表达或者介导细胞内某种信号途径，进而对其卵巢性激素分泌调控功能的影响。

3 总结及展望

HPG轴相关miRNAs的研究已经全面展开，大量研究显示miRNAs广泛表达在HPG轴组织中，并且可能在动物繁殖过程中发挥重要作用。Dicer敲除实验证明miRNAs的缺乏对动物正常生殖产生重要影响。越来越多的研究也揭示miRNAs与HPG轴激素分泌及合成存在紧密联系。HPG轴相关miRNAs的研究在畜牧业和临床医学上有重要应用前景，对未来的研究应该加深对特定miRNAs及其靶基因的表达和功能的探索，逐步勾画出miRNAs与HPG轴之间的精密的调控网络,为动物生殖调控提供新思路。

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Research Progress on miRNAs-mediated HPG Axis in Regulating Animal Reproduction

CAO Su-mei,WAN Xue-Ping,YAN Mei-jiao, LⅠ Ang,WU Xu*
(College of Animal Science, Fujian Agriculture and Forestry University, Fujian Fuzhou 350002,China)

The hypothalamic-pituitary-gonadal axis (HPG axis) play a critical role in the development regulation of body’s reproductive system. Ⅰt governs almost all mammalian reproduction events, from fetal development, puberty to sexual maturity. The feedback loop between hypothalamus, pituitary gland and gonads help to maintain endocrine system stability. The anomalous expressionabnormality of the system can lead to the defects of animal reproductive performance. Recently, a group of small noncoding RNA molecules (microRNAs) have been discovered in various organisms. As key temporal regulators in development, miRNAs regulatemiRNAs regulate gene expression at the post-transcriptional levels. miRNAs play essential and pervasive roles in diverse biological processes and highly conserved in the process of evolution. Various studies have demonstrated that the change of miRNAs expression profles is associated with animal reproductive performance. This review discusses the miRNAs expression and function from two aspects (tissues and hormones) of HPG axis system, which provides insight into the further research on miRNAs and HPG axis, as well as the signifcant roles of miRNAs in animal reproductive progresses.

miRNAs; HPG axis; Reproductive regulation

S814.5

A

10.19556/j.0258-7033.2017-01-001

2016-07-12；

2016-08-11

福建省自然科学基金（2016J01092）；国家自然科学基金（31001005）

曹素梅，（1990-）女，硕士研究生，主要从事动物遗传育种与繁殖，E-mail:caosumei0812@163.com

* 通讯作者：吴旭，教授，动物遗传育种与繁殖硕士生导师，E-mail：wuxufafu@163.com