孙芳玲，郭德玉，王 文

(1.首都医科大学宣武医院，北京 100053；2.北京市老年病医疗研究中心，北京 100053)

光照对大脑功能的影响研究进展

孙芳玲1,2，郭德玉1,2，王 文1,2

(1.首都医科大学宣武医院，北京 100053；2.北京市老年病医疗研究中心，北京 100053)

光照是影响生物钟节律重要的因素之一。光照条件的变化通过视觉通路向大脑中的生物钟结构发送信号进而调整生理和行为的节律。同时，光照还可以通过非视觉通路影响大脑功能和认知能力等。本文对光照对生物钟节律的调控以及对大脑功能的影响的研究进展进行综述，希望为光生物安全研究、环境光照设计以及相关疾病的临床治疗提供参考依据。

光照；昼夜节律；生物钟；大脑功能

引言

人类以及其他哺乳动物的大部分行为和生理现象具有内源性的昼夜节律性，如觉醒、血压、心率、呼吸、体温、免疫和神经内分泌活动甚至细胞分裂等，这是自然选择和长期进化过程中保存下来的适应性特征。而在长期进化过程中，生物机体内也发育分化出了特殊结构——生物钟(circadian clock)，来协调上述生理活动的昼夜节律。作为地球昼夜环境周期性变化的重要特征，光照节律则是影响生物钟节律重要的因素之一。光照条件的变化通过视觉通路向大脑中的生物钟结构发送信号进而调整生理和行为的节律，光照还可以通过非视觉通路影响大脑功能和认知力等。

1 光照与生物钟节律

当受到光照射，生物钟系统会启动从光信号到神经内分泌信号的连锁放大过程，进而调节生物体大多数的行为和生理活动。视网膜节细胞上的光受体是最直接的光信号接收受体，之后通过视网膜下丘脑束将光信息传递到人类以及其他哺乳动物的主生物钟，即下丘脑前视交叉上核(Suprachiasmatic nuclei，SCN)。SCN作为昼夜周期的中枢起搏器(或称振荡器)，调控多种与光照相关的生理过程。SCN接受光信息后，激发 SCN神经元的钟基因和钟蛋白的表达。目前哺乳动物已经鉴定了数种生物钟相关基因，如period基因、cryptochrome基因、bmall1、timeless、clock、Rev-Erbα等。主要的时钟蛋白有4个，分别是激动剂蛋白CLOCK和BMAL1、阻遏蛋白PER和CRY。CLOCK和BMAL1在SCN神经元细胞质内形成二聚体后，转运入细胞核，与基因调节区结合而激活包括per和cry在内的靶基因转录。而per和cry的表达存在负反馈调控机制，即PER:CRY蛋白形成异二聚体转运入核通过与CLOCK:BMAL1聚合物作用而抑制per和cry的转录。当PER:CRY蛋白被泛素依赖信号途径降解后，被抑制的CLOCK:BMAL1聚合物得以释放，上述循环重新启动。另外，ROR 和其负性调控因子REV-ERBα也被发现是为保证昼夜节律精确性的时钟蛋白。以上这些基因和蛋白质产物构成的自主转录和翻译调节反馈环是光照调控生物钟运转的分子机制[1-2]。

光照通过生物钟分子机制也影响SCN的功能，主要是SCN神经元的自发动作电位。光照条件下(白天)放电频率最大(6～10 Hz)，黑暗环境下(晚上)放电频率较低(<1 Hz)。其中Per1启动子活性与SCN神经元放电频率具有正性相关性，说明Per1可能是光照影响SCN放电的关键钟基因[3-4]。

光照通过SCN调控行为、生理、代谢和激素分泌的节律，主要有三个通路：①内侧视前区域的延髓通路，延伸入丘脑的室旁核(将SCN信号传达至内侧前额叶皮层)；②沿脑底部向后交叉区域并进入腹内侧核通路；③沿着弧线背向和尾端发出终端支配SCN背侧，腹侧脑室下区(ventral subparaventricular zone, vSPZ)和下丘脑室旁核(paraventricular hypothalamic nucleus, PVN)腹侧区，背侧下室旁区，这也是三个通路里最大的一条通路。SPZ则是SCN信号的重要中转站，调节睡眠节律、体温、自发活动和神经活性等。

前脑也是对哺乳动物节律行为具有重要调节作用的脑区。在前脑，NPAS2(neuronal PAS domain protein 2，也叫MOP4)代替CLOCK与BMAL1形成聚合物，启动生物钟分子机制。已证实，前脑和SCN区一样也能根据环境光照等信号而调控生物体的行为节律[5]。除了中枢昼夜振荡器，外周器官也存在外周振荡器，可表达一种或多种钟基因，但外周振荡器受中枢调控。光照则间接调控外周振荡器，诱导交感神经兴奋、副交感神经抑制，使得血压升高、心率加快、胃肠蠕动减弱。

光照信号还可通过松果腺(pineal gland, PG)调控褪黑素(melatonin，MEL)的合成与分泌。虽然人类和其他哺乳动物中MEL对昼夜节律的产生和维持已经不是必须的，但其能通过与SCN上的受体结合调控SCN的光敏感性、神经元放电频率等参与昼夜节律的调节。同时作为神经内分泌转换器，能将外界光照周期信号更为有效的以昼夜节律的形式输送到中枢神经系统、肠道、肝脏、肾脏、性腺等组织和器官，具有免疫调节、抗肿瘤、抗衰老、生殖调节等功能[6-7]。

2 光照对大脑功能的影响

2.1 光照通过昼夜节律影响人类睡眠

光照对人体以及其他哺乳动物大脑功能最直接的影响就是睡眠与觉醒的昼夜节律。在进化过程中，人或动物已形成了内源性的昼夜节律(free running period)，例如人的内源性节律接近25 h，而小鼠的内源性节律接近23 h。然而当人在没有光照环境下生活2周，睡眠/觉醒会与外界白天黑夜相反。当人被重新放置在24 h光照-黑暗(light-dark，LD)节律下，生物钟的节律会随环境光照的节律重新调定为24 h[8]。充分的光照能使SCN驱动的节律发生漂移，并能改变睡眠节律。这种光引起的节律漂移已被明确是非视觉效果，因为缺乏感光器的小鼠仍存在光响应，即光能诱导其生物钟节律的相位漂移和抑制褪黑素的分泌。光也能抑制盲人体内褪黑素的分泌。这种对光的非视觉响应的物质基础主要是视黑质，由基因Opn4编码。光对Opn4基因敲除小鼠不具备调控睡眠的能力。另外光敏神经细胞也被发现具备对光的非视觉响应能力，参与光对睡眠的调节。与经典的视觉感光器对绿光(550 nm)敏感不同，光敏神经细胞对蓝光(480 nm)敏感。蓝光下，褪黑素分泌受抑制，体温和心率升高、主观睡意减少，警觉性提升等。光照引起的节律漂移是个长期过程，但在强光照射、普通室内光照甚至弱光照时都被证实具有急性的光效应，表现在激素分泌、困倦、警觉度体温和基因表达等生理学的改变。直接光照能降低与睡眠相关的脑电图alpha(8～12 Hz)、beta(20～30 Hz)和低频率的活性[9]。夜晚灯光照明已经成为现代生活的重要组成部分，但夜晚灯光可干扰内源性生物钟节律，抑制褪黑素产生和释放，引起人类睡眠障碍。而睡眠紊乱与抑郁、痴呆等众多疾病密切相关。因此，在城市与家庭的灯光照明设计中，不仅要考虑照明的功能性、美观性、节能环保性，有利于人体健康的照明设计理念将是照明工程设计的发展方向。

2.2 光照对情绪的影响

光照对人类情绪的影响已被证实。环境中的光照异常会导致包括抑郁症在内的情感障碍等疾病的发生。该现象的发现最早源于一种在秋冬季节发作、春夏季节症状缓解的情感性障碍，即季节性情感障碍。也有学者将其纳入重度抑郁障碍的一个亚型。该疾病高发于高纬度地区，秋冬季节光照时间减少被认为是其发病的主要诱因，通过人为补充光照可使症状得到一定的缓解[10]。大量实验研究通过改变光照时间长短揭示了光照对情感影响：光照的增加能使动物运动行为增加，改善其抑郁样行为。抑郁症本身除季节性差异外也存在昼夜变化的差异。睡眠紊乱是公认的抑郁症的主要症状之一，同时也与一系列心理健康相关症状密切相关。而通过改变环境光照条件进行适度慢性睡眠剥夺有利于改善情感障碍[11]。时钟基因与人类情感障碍等精神疾病的相关性已被初步证实，Cry2基因与抑郁以及双向情感障碍遗传特性，Per3、Cry1、Tim基因与精神分裂症的遗传特性等[12-14]。

2.3 光照对认知功能的影响

光照能通过直接激活效应影响认知。直接光照对大脑认知功能的影响的相关脑区可以通过正电子放射断层造影(positron emission tomography，PET)和功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging， FMRI)等影像学技术检测，涉及脑干、SCN周围的丘脑下部、海马、背外侧额叶前部皮层、左前腔皮层区等与长期记忆力、注意力相关的区域。曝光及曝光后几分钟，视频搜索、数字记忆、加减运算等学习记忆能力迅速增强。光的波长对脑认知能力也有一定关系。比如警觉性反应实验中，人的行为有效性在蓝光下必在绿光下更高。这也表明光敏神经细胞在光对脑认知功能调节中起到更重要的作用[15-17]。持续的夜间曝光以及改变睡眠-觉醒节奏能够改变认知力变化的节奏，并且持续光照损伤认知功能。实验研究显示，延长大鼠生活环境光照时间几周后，大鼠学习记忆能力显著下降，神经元线粒体受损，神经突触减少，甚至出现海马beta-淀粉样蛋白含量增加、tau蛋白磷酸化增强等阿尔兹海默病发病机制[18-19]。

2.4 光照对自发活动的影响

光照节律通过调节大脑神经递质分泌而影响多种神经功能。其中，多巴胺(dopamine，DA)，作为公认的调控运动、奖赏和学习的神经递质，参与视网膜、中脑、纹状体、丘脑、海马等多个中枢脑区节律调节。帕金森病人黑质DA能神经元变性死亡，DA减少，不仅导致静止型震颤、肌强直、运动迟缓等运动症状，还引起自发活动改变、视觉障碍、睡眠紊乱、记忆障碍、嗅觉减退等昼夜节律相关的多种症状。已有证据表明，光照通过DA对光敏神经节细胞调控而作用于SCN的通路受损，是PD病人DA水平下降影响了自发活动节律的可能机制之一。但Fujita等的最新研究显示多巴胺缺陷小鼠能保持正常的光照/黑暗周期依赖性的自主活动，说明除DA外存在其他代偿通路调节自发活动[20]。因此，光照通过节律调控自主活动等神经功能的机制还需进一步探讨。

3 结语

光照是人类及其他哺乳动物昼夜节律的主要影响因素。随着生物钟分子机制的研究深入，光照对生命体尤其是人类大脑功能的影响更加清晰。上述研究表明，在自然和人工光照对人类的睡眠节律、心理健康、学习认知等大脑功能相关领域取得了一定的进展。光照不仅通过视觉通路调控人类的节律行为，还通过大量的非视觉信号影响大脑功能。光照的时间、波长、强度等均影响对脑功能的调控。在科技高速发展的今天，亟需深入阐明光照对昼夜节律以及情绪、认知等大脑功能的分子机制，一方面为抑郁症、帕金森症、老年痴呆等多种疾病的诊断和治疗提供指导依据，具有重要的临床意义；另一方面为寻求更为全面地、准确地反应照明设计生物安全性的方法提供参考依据，这也是人们对光生物安全性的高度关注的体现，从人类健康角度对照明工业设计提出了更高的要求。

[1] PARTCH C L, GREEN C B, TAKAHASHI J S. Molecular architecture of the mammalian circadian clock. Trends in Cell Biology, 2014, 24(2): 90-99.

[2] SILVER R, KRIEGSFELD L J. Circadian rhythms have broad implications for understanding brain and behavior. European Journal of Neuroscience, 2014, 39(11): 1866-80.

[3] SOLLARS P J, PICKARD G E. The neurobiology of ciracadian Rhythms. The Psychiatric Clinics of North America, 2015, 38(4): 645-665.

[4] ROSENWASSER A M, TUREK F W. Neurobiology of Circadian Rhythm Regulation. Sleep Medicine Clinics, 2015, 10(4): 403-412.

[5] GREEN C B, MENAKER M. Clocks on the brain. Science, 2003, 301(5631): 319-320.

[6] MUTOH T, SHIBATA S, KORF H W, et al. Melatonin modulates the light-induced sympathoexcitation and vagal suppression with participation of the suprachiasmatic nucleus in mice. J Physiol, 2003, 547(1): 317-32.

[7] ZHANG L, CHEN F, CAO J, et al. Melatonin modulates monochromatic light-induced melatonin receptor expression in the hypothalamus of chicks. Acta Histochem, 2017, 119(7): 733-39.

[8] 丁健明. 光照对哺乳类动物生物钟的调节机制. 基础医学与临床, 2005, 25(7): 577-586.

[9] 逄文强, 张建法. 环境光对哺乳动物昼夜节律和大脑功能的影响.物物理学报, 2010, 26(11): 973-982.

[10] 张昊康, 范腾飞, 刘鹏光, 等. 光照时长对小鼠情绪及认知活动的影响。中华行为医学与脑科学杂志, 2016, 25(8): 673-6.

[11] BUNNEY B G, BUNNEY W E. Mechanisms of rapid antidepressant effects of sleep deprivation therapy: clock genes and circadian rhythms. Biological Psychiatry, 2013, 73(12): 1164-71

[12] LAVEBRATT C, SJOHOLM L K, SORONEN P, et al. CRY2 is associated with depression. PLoS One, 2010, 5(2): e9407.

[13] SJOHOLM L K, BACKLUND L, CHETEH E H, et al. CRY2 is associated with rapid cycling in bipolar disorder patients. PLoS One, 2010, 5(9): e12632.

[14] MOONS T, CLAES S, MARTENS GJ, et al. Clock genes and body composition in patients with schizophrenia under treatment with antipsychotic drugs. Schizophr Res, 2011, 125(2-3): 187-193.

[15] VANDEWALLE G. Wavelength-dependent modulation of brain responses to a working memory task by daytime light exposure. Cerebral Cortex, 2007, 17(12): 2788-95.

[16] VANDEWALLE G, MAQUET P, DIJK D J. Light as a modulator of cognitive brain function. Trends in Cognitive Sciences, 2009, 13(10): 429-38.

[17] CHELLAPPA S L, GORDIJN M C, CAJOCHEN C. Can light make us bright? Effects of light on cognition and sleep. Progress in Brain Research, 2011, 190: 119-33.

[18] 杨红梅, 王黎, 陈洁, 等. 灵芝多糖肽对Alzheimer样大鼠海马Aβ含量和超微结构的影响. 中成药, 2009, 42(8): 1186-9.

[19] 杨红梅, 王黎, 陈洁, 等. 灵芝多糖肽对Alzheimer样大鼠海马超微结构和抗氧化能力的影响. 中国老年学杂志, 2009, 33(18): 2351-3.

[20] FUJITA M, HAGINO Y, TAKEDA T, et al. Light/dark phase-dependent spontaneous activity is maintained in dopamine-deficient mice. Molecular Brain, 2017, 10(1):49.

ResearchProgressoftheEffectonBrainFunctionbyLight

SUN Fangling1,2， GUO Deyu1,2， WANG Wen1,2
(1.XuwuHospitalCapitalMedicalUniversity，Beijing100053,China; 2.BeijingMunicipalGeriatricMedicalResearchCentre，Beijing100053,China)

Light is one of the important regulators of the circadian clock. Light provides visual information to clock systems in brain and guides physiological rhythms and behavior. And light also exerts non-visual effects on brain functions such as sleep/wake regulation and cognition. In this review, we provide an overview of the physiological basis of light as they emerged from circadian rhythm research, and summarize recent data that reveal the effects of light on brain function, in order to provide insights for lighting design, photobiological safety study and clinical therapy of related diseases.

light; circadian rhythms; circadian clock; brain function

国家自然科学基金项目(81503049，81373994，81573633)

王文，E-mail：lzwwang@163.com

TM923

A

10.3969/j.issn.1004-440X.2017.06.002

本刊声明

为适应我国信息化建设，扩大本刊及作者知识信息交流渠道，本刊已被俄罗斯《文摘杂志》(AJ, VINITI)，《万方数据库》、《中国学术期刊网络出版总库》及CNKI系列数据库、《中文科技期刊数据库》、《中国学术期刊文摘数据库》、中国邮政中邮阅读网、超星数字图书馆等多家机构收录，其作者著作权使用费与本刊稿酬一次性给付。免费提供作者文章引用统计分析资料。若作者不同意文章被收录，请在来稿时向本刊声明，本刊将做适当处理。