黄研生，牛兴邦，史少岩，郝定均

1.710068 陕西省西安市，西安医学院 2.710054 陕西省西安市，西安交通大学医学院附属红会医院脊柱外科

·新进展·

贫血与骨质疏松相关性的研究进展

黄研生1，牛兴邦1，史少岩1，郝定均2*

1.710068 陕西省西安市，西安医学院 2.710054 陕西省西安市，西安交通大学医学院附属红会医院脊柱外科

贫血是老年人最常见的血液系统疾病，是全球也是我国最为重要的公共卫生问题之一。贫血严重影响老年人群生活质量，也增加了老年人群发病率和病死率的风险。近年来越来越多的流行病学及临床研究发现，贫血与骨质疏松之间存在相关性，贫血可通过多种途径影响骨代谢，导致骨质疏松甚至骨折。但同时也有部分学者认为，贫血与骨质疏松之间或许并无直接相关性，可能是一种偶然或间接存在的关联。本文对贫血与骨质疏松的相关性进行综述，旨在进一步探讨贫血与骨质疏松的相关性、可能的发生机制及其临床指导价值。

贫血；骨质疏松；相关性

WHO制定的贫血诊断标准是指成年男性血红蛋白(Hb)<130 g/L，成年女性Hb<120 g/L，妊娠期妇女Hb<110 g/L[1]。因研究人群、研究方法的限制及贫血诊断标准的差异等原因，尚无精确的贫血发病率相关流行病学资料[2]。GURALNIK等[3]对美国第三次健康与营养调查研究数据库进行分析发现，老年人中11.0%男性和10.2%女性均患有不同程度的贫血。胡贻椿等[4]对我国74 276例来自大中小城市的居民进行统计分析发现，中国城市人群(孕妇除外)贫血总患病率为9.7%〔95%CI(9.4%，10.1%)〕，其中男性贫血患病率为6.8%〔95%CI(6.4%，7.3%)〕，女性贫血患病率为12.8%〔95%CI(12.2%，13.4%)〕，大城市贫血患病率为8.5%〔95%CI(8.0%，9.0%)〕，中小城市贫血患病率为10.0%〔95%CI(9.5%，10.4%)〕。宁尚勇等[5]对北京市1 947例社区老年人(>65岁)研究发现，贫血患病率高达14.8%，并且发现贫血患病率随年龄增长而增加。TARQUI-MAMANI等[6]对居住在秘鲁的老年人群进行统计分析发现，贫血患病率高达23.3%。重度、急性进展的贫血与呼吸衰竭[7]、心脏衰竭[8]等疾病密切相关，而慢性、轻度的未见明显临床症状和体征的贫血患者一直未得到临床的重视。近年来不断有学者研究发现，贫血可能影响骨代谢，造成骨量丢失，使骨密度降低，导致骨质疏松[9-12]；也有部分学者从组织细胞学、动物实验学角度对其可能机制进行更深入探索[13-15]；但也有少数学者研究发现，二者之间并无直接相关性[16-17]。本文综合分析了贫血与骨质疏松的相关性，并对其可能机制及临床指导价值进行综述。

1 贫血与骨质疏松相关性研究

骨质疏松是一种以骨量减少、骨组织显微结构退化为特征，导致骨脆性增加及骨折危险性增加的一种全身代谢性骨病[18]。其在人群中发病率高，不仅严重影响患者的生活质量，而且造成严重的经济负担[19-20]。ZHANG等[21]分析国内139 912例50岁以上人群的骨质疏松患病率时发现，以腰椎、股骨颈的T值<-2.5为骨质疏松诊断标准时的患病率分别为23.9%、12.5%(女)和3.2%、5.3%(男)。人类从出生到死亡，骨骼的总量以及质量一直处于变化中，到成年人时(25岁左右)达到顶峰(骨峰值)，其后随着年龄增长而逐渐减少，在整个过程中很多原因会导致骨量减少，国内外大量研究显示，导致骨质疏松的相关因素有种族、地域、年龄、性别、女性绝经、生活方式、营养状况、精神压力、自然环境、药物、遗传、体质指数、基础性疾病等[22-26]。近年来越来越多学者研究发现，贫血与骨质疏松之间存在相关性，并对其可能机制进行探索，但目前对其之间相关性的认识仍不充分，甚至存在一些相反的观点，故需进一步研究[9-17]。

CESARI等[9]对950例老年参与者进行前瞻性研究，每例参与者均采用周围骨定量计算机体层摄影(PQCT)进行骨密度测定，利用线性回归分析发现，贫血或低Hb水平与骨量和骨密度呈负相关，并指出骨量丢失主要发生在皮质骨，同时也发现女性的骨量流失较男性更为严重。

LAUDISIO等[10]对358例75岁以上意大利人群进行研究，每例患者均采用超声源(UD)测量反映骨密度的各参数，在校正了潜在的干扰因素后，利用多元线性回归分析发现，Hb水平与骨密度参数存在独立的相关性，同时利用线性判别分析，进一步提出了临床上可用来筛查骨质疏松的Hb最佳预测值：男性Hb<140 g/L，女性Hb<130 g/L。

KORKMAZ等[11]对371例土耳其绝经后女性研究发现，贫血组较Hb正常组骨密度更低(P<0.001)，股骨颈及腰椎骨量减低发生率更高(P<0.002)，同时低骨密度组患者比正常骨密度组贫血发生率更高(P<0.05)；通过相关性分析发现，Hb水平与股骨颈、腰椎的T值、骨密度均呈正相关(r=0.150，P=0.004；r=0.148，P=0.004；r=0.160，P=0.002；r=0.164，P=0.001)；Logistic回归分析发现，贫血是腰椎骨密度降低的独立危险因子〔OR=2.483，95%CI(1.309，4.712)，P<0.005〕。

RUTTEN等[12]对321例慢性阻塞性肺疾病住院患者的临床资料进行分析发现，贫血组患者总体骨密度低于Hb正常组和高Hb组；多元回归分析发现，贫血是C反应蛋白水平升高和总体骨密度降低的独立决定因素，表明贫血与总体骨密度降低之间存在相关性。

但也有部分学者认为，贫血与骨质疏松并无相关性，或许仅是一种偶然现象[16-17]。WU等[16]对台湾地区5 000例人群进行研究发现，骨密度与Hb水平之间并无相关性。ONAL等[17]认为，贫血与骨质疏松之间无因果关系，或许贫血只是骨质疏松患者的一种偶然现象。

2 可能机制

2.1 促红细胞生成素(EPO)在骨重建中的作用 HIRAM-BAB等[13]通过对大鼠进行显微CT、病理检查，并检测其血清标志物发现，EPO可以引起破骨细胞数量增加60%～88%，造成骨吸收增加，导致32%～61%骨小梁丢失，同时可以降低19%～74%骨形成率(P<0.05)；而在体外EPO不能抑制成骨细胞的分化和成骨细胞活性，提示EPO对成骨细胞的影响是间接的；此外，进一步研究发现，EPO通过酪氨酸激酶2(JAK2)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路直接作用于破骨细胞前体细胞，进而刺激破骨细胞的分离与培养。SHIOZAWA等[27]认为，EPO通过促进破骨细胞的分化导致骨量丢失，指出EPO可能同时影响骨组织的合成代谢和分解代谢活动。SHIOZAWA等[28]进一步研究发现，EPO可直接作用于成骨细胞，或者通过激活Janus激酶-信号转导及转录活化因子(JAK-STAT)信号转导途径，在造血干细胞中诱导骨形态发生蛋白的产生，进一步激活成骨细胞，诱导成骨；同时，EPO在体外也可直接激活间充质细胞，形成成骨细胞；其首次探索了EPO调节骨形成可能的直接途径和间接途径，进一步论证了骨髓造血和骨质疏松之间的潜在关联。RÖLFING[29]研究发现，与生理盐水对照组相比，连续的低剂量EPO利于骨体积增加和新生血管形成，增强了在兔脊柱后外侧自体骨移植融合模型中的成骨作用。

2.2 缺氧 红细胞最重要的生理功能之一就是运载氧气，因此贫血患者常伴有组织器官缺氧。FUJIMOTO等[30]对慢性呼吸衰竭人群(>60岁)进行2年以上的随访研究发现，家庭氧疗组较非家庭氧疗组骨量丢失(包括总体骨密度、腰椎骨密度及总体骨矿物质含量)更快，并通过建立动物模型发现，缺氧组大鼠较氧供正常组大鼠骨密度显著降低。UTTING等[14]通过体外细胞学实验发现，与20%氧浓度条件相比，缺氧(1%～2%)可以导致破骨细胞数量增加3倍，破骨细胞核数量增加2倍，引起骨吸收陷窝形成风险增加10倍；其对可能机制进行探索发现，低氧条件影响缺氧诱导因子1a(HIF1a)、缺氧诱导因子2a(HIF2a)、血管内皮生长因子、白介素6等内源性调节因子的活性及表达，进而诱导破骨细胞的形成，导致骨量丢失。

2.3 酸性环境 贫血患者由于缺氧常会导致局部或全身性的酸性代谢产物蓄积。ARNETT等[31]通过体外细胞学实验发现，细胞外的酸性环境可以激活破骨细胞，表明破骨细胞活性明显依赖于细胞外的酸性环境。OKITO等[15]通过成骨细胞的基因表达微阵列分析发现，在酸性条件下，成骨细胞倾向于改变其表型分化成破骨细胞，表明在酸性条件下成骨细胞和破骨细胞活性均发生了改变，这也许能够帮助更好地理解酸性条件导致骨量丢失的可能机制。

然而，与上述观点不同，有些学者则认为，贫血与骨质疏松之间或许并无直接相关性，而铁缺乏或许是导致骨质疏松的主要原因[32-34]。ZHAO等[32]通过体外细胞学实验发现，在严重铁缺乏条件下，成骨细胞的增殖、分化、矿化均减少，细胞凋亡增多。MESSER等[33]在体外细胞实验中发现，缺铁可改变铁调控基因和蛋白质，并抑制胎鼠成骨细胞表型。TOXQUI等[34]则认为，缺铁可同时影响成骨细胞和破骨细胞功能，而骨吸收比骨形成的速度更快，从而导致骨量丢失，增加骨质疏松的风险。

3 临床价值

贫血作为老年人最常见的血液系统疾病[35]，其与多种疾病的发生发展及预后均有相关性，同时可以增加患者的住院率和病死率[36-37]。骨质疏松同样是一种发病率高、严重危害公共健康的常见病[20]。二者不仅严重影响患者生活质量，而且给家庭及社会带来沉重的经济负担。二者之间相关性的确立及发病机制的进一步明确，将为临床上取得更佳的预防、诊断、治疗方案及预后提供可能的方法及依据。

临床上贫血，尤其是慢性、轻度的未见明显临床症状和体征的贫血患者，一直未得到大多数临床医生重视。随着贫血与骨质疏松相关性的确立，临床医生应重新认识贫血，早期发现贫血，并进行早期必要的临床干预。对于长期慢性贫血患者，应警惕骨质疏松发生的可能，及早进行骨质疏松的相关风险评估及临床检查；对于高危人群或已经确诊为骨质疏松的患者，应及时进行治疗与干预，改善贫血及骨质疏松的症状，预防骨质疏松性骨折的发生。同时，随着贫血与骨质疏松相关性及因果关系的进一步明确，已有部分学者提出，Hb水平监测或许可以作为一种简便经济的方式，对骨质疏松进行早期筛查，极大提高骨质疏松早期诊断率[10]。在抗骨质疏松治疗的同时予以纠正贫血，这或许为骨质疏松的治疗提供一种新的方法。此外，Hb水平监测与目前临床应用的骨质疏松自我评估筛选工具相比，具有更高的特异度及阳性预测值[10]。

4 结语

贫血对骨代谢的影响已在多数学者的研究中得到证据支持，但也存在一定争议[16-17]。目前，二者的研究主要集中于流行病学方面的病因及危险因素的探索及一些基础的动物学、组织细胞学研究，尚缺乏临床干预性研究，二者之间具体的发生机制及因果关系尚不明确，临床医生对于贫血与骨质疏松的相关性认识尚不充分[9-17,32-34]。同时相关研究证据也存在部分缺陷，如研究人群的地域、种族、年龄、性别、样本量、贫血与骨质疏松的诊断标准、骨密度测量部位及方法、纳入与排除标准、实验设计、统计方法等差异均可导致其结论的适用范围及可靠性受到限制。

目前关于贫血与骨质疏松的相关性研究并不多，对其具体发生机制及因果关系尚需进一步研究。同时对于如何更好地预防和治疗贫血以减少对骨代谢的影响，或许会成为今后研究的重点。对于如何更好地预防和治疗贫血，目前已有许多方案，通过预防与纠正贫血，以达到降低骨质疏松的发生率，提高骨质疏松治疗的效果及预后，这或许会成为骨质疏松治疗的新亮点。随着二者的相关性及因果关系、发生机制、临床干预性措施的进一步探索，这也许能成为预防、治疗并改善骨质疏松预后的重要方法。

作者贡献：黄研生进行文章的构思与设计；黄研生、郝定均进行文章的可行性分析；黄研生进行文献/资料收集、整理，撰写论文；黄研生、牛兴邦、史少岩进行论文的修订、英文的修订；牛兴邦、史少岩、郝定均负责文章的质量控制及审校；郝定均对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

Research Progress of the Correlation between Anemia and Osteoporosis

HUANGYan-sheng1,NIUXing-bang1,SHIShao-yan1,HAODing-jun2*

1.Xi′anMedicalUniversity,Xi′an710068,China2.DepartmentofSpinalSurgery,HonghuiHospitalAffiliatedtoXi′anJiaotongUniversityCollegeofMedicine,Xi′an710054,China

*Correspondingauthor:HAODing-jun,Chiefphysician,Doctoralsupervisor;E-mail:15891729582@163.com

Anemia is the most common blood system disease in the elderly,and it is one of the most important public health problems in the world.Anemia has seriously affected the quality of life of the elderly,and increased the risk of the morbidity and mortality in the elderly.In recent years,more and more epidemiology and clinical studies revealed that there is a correlation between anemia and osteoporosis.Anemia can affect bone metabolism through a variety of ways,and lead to osteoporosis and even fractures.But at the same time some scholars believe that there may be no direct correlation between anemia and osteoporosis,or it is an accidental or indirect association.Reviewing the correlation of anemia and osteoporosis,the paper aims to further explore the relationship between anemia and osteoporosis,the possible occurrence mechanism and its clinical value.

Anemia;Osteoporosis;Correlation

R 556 R 681

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.15.025

2016-09-06；

2017-02-09)

*通信作者：郝定均，主任医师，博士生导师；

E-mail：15891729582@163.com

黄研生,牛兴邦,史少岩,等.贫血与骨质疏松相关性的研究进展[J].中国全科医学，2017，20(15)：1911-1914.[www.chinagp.net]

HUANG Y S,NIU X B,SHI S Y,et al.Research progress of the correlation between anemia and osteoporosis[J].Chinese General Practice，2017，20(15)：1911-1914.