刘江山，张庆文

Irisin与糖尿病①

刘江山1,2，张庆文1

Irisin是一种肌肉因子，在体内广泛分布。Irisin与糖代谢、脂肪代谢，以及胰岛素抵抗关系密切，有可能成为糖尿病运动疗法研究的新热点。

鸢尾素；糖尿病；肌肉因子；胰岛素抵抗；综述

[本文著录格式]刘江山，张庆文.Irisin与糖尿病[J].中国康复理论与实践,2017,23(7)：796-798.

CITEDAS：Liu JS,Zhang QW.Role of irisin in diabetes(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(7)：796-798.

糖尿病由于患病率、发病率、死亡率以及治疗费用等问题，严重威胁人类健康。流行病学资料显示，世界范围内2型糖尿病的发病率和致死率每15年翻一番，糖尿病对公共卫生构成巨大挑战。有研究将2型糖尿病、心血管疾病、直肠癌、乳腺癌、痴呆和抑郁症等疾病共同构成疾病群，命名为“身体活动缺乏疾病群”[1]。长期进行中等强度且规律的体育锻炼，作为治疗糖尿病“五驾马车”之一，以其效果好、成本低、易于接受、不良反应少的特点，得到广泛应用[2]。

随着对运动防治糖尿病及慢性代谢疾病关注度不断提升，越来越多的研究发现，骨骼肌在运动调节代谢过程中发挥独特作用。有学者提出，骨骼肌不应仅视为运动器官，还视其为重要的内分泌器官。骨骼肌通过收缩，可以产生和释放肌肉因子，进而影响机体代谢，并参与多个器官功能调节[3]。肌肉因子进入血液循环，能改善细胞内糖、脂代谢状态，促进骨骼肌蛋白合成，维持骨骼肌细胞内环境稳定，改善胰岛素敏感性，在防治肥胖、2型糖尿病和代谢综合征等慢性疾病方面发挥重要作用[4]。

本文综述肌肉因子之一irisin(鸢尾素)在糖、脂肪代谢，以及改善胰岛素抵抗方面的作用，为体育运动治疗糖尿病提供理论基础。

1 结构与分布

Irisin是2012年发现的一种由运动后肌肉分泌的蛋白，可以作用于白色脂肪细胞，诱导其转化为棕色脂肪细胞(白色脂肪“褐变”)的肌肉因子[5]。Irisin是一类过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子-1α(peroxisome proliferators activated receptor gamma co-activator 1 alpha,PGC-1α)依赖型肌肉因子，可促进纤维连结蛋白Ⅲ型域包含蛋白5(fibronectin type III domain-containing protein 5,FNDC5)发生裂解，在体内被剪切为irisin。Irisin是由112个氨基酸残基组成的N-糖基化蛋白质，分子量约32 kDa，去糖基化后分子量约为20 kDa。Irisin的氨基酸序列具有高度保守性，在绝大多数哺乳动物中，irisin氨基酸序列具有100%同源性[6]。

Irisin几乎分布于机体所有的组织和器官，心脏、骨骼肌、大脑、脂肪、肾脏、外周神经末梢以及皮肤的真皮和皮下组织均有分泌[6]，其他如舌、直肠等含肌肉较多的器官也表达较多[6]，卵巢、肝脏、甲状腺、睾丸、肺、食管、唾液等也有一定含量[7-8]。乳腺可能是除骨骼肌和脂肪外，irisin产生的一个直接来源[9]。

Irisin在骨骼肌合成后迅速释放入血，提升葡萄糖、脂肪酸代谢，抑制胰岛素抵抗，同时调节慢性炎症，被认为有可能为与肥胖、糖尿病以及慢性代谢疾病相关的诊断提供新的思路，并成为这些疾病治疗的突破点。

2 生理功能

2.1 葡萄糖代谢

Irisin可通过调节体内能量代谢、抑制血糖紊乱，有效改善糖尿病，有利于糖尿病患者血糖控制。Huh等[10]证实，急性运动30 min后，人体循环irisin浓度显著升高，明显促进骨骼肌内葡萄糖氧化分解。在导入表达FNDC5腺病毒的高脂饮食小鼠中，irisin和解偶联蛋白1(uncoupling protein 1,UCP-1)水平显著增加，这两个因子水平的提高是棕色脂肪的主要特点，棕色脂肪组织可以促进消耗能量，对葡萄糖的分解代谢有促进作用，从而起到降低血糖水平的作用[11]。有研究比较正常人和新发糖尿病患者血浆irisin水平[12]，发现新发糖尿病患者血浆irisin水平明显较低；血浆irisin水平与餐后2 h血糖、糖化血红蛋白水平负相关，推测在糖代谢过程中，irisin可能起重要作用，中断信号通路可能促发2型糖尿病。另有研究发现[13]，血浆irisin水平与胰岛素水平正相关，提示irisin可能有增加糖耐量的生理效应。

2.2 脂肪代谢

白色脂肪和棕色脂肪是两个功能不同的系统。白色脂肪组织可以储存甘油三酯，而棕色脂肪组织则负责能量消耗及产热[14]。棕色脂肪含有大量特异性线粒体蛋白UCP-1，可减少ATP产生，使ATP的能量转为热能，从而将通过线粒体UCP-1氧化的脂肪酸和能量以热的形式散发[15]，增加能量消耗，提升新陈代谢水平。

对青年和老年大鼠进行游泳运动测试，发现运动后两组大鼠体内循环irisin水平都有所增加，青年大鼠骨骼肌组织和血清中irisin含量更多，脂肪组织降解速度更快。控制肥胖糖尿病患者的高热量饮食，发现患者体质量降低，骨骼肌irisin浓度升高，认为患者体质量降低、血糖浓度和胰岛素血症减少，与基础irisin浓度升高密切相关[16]。将irisin通过DNA重组后注射入大鼠体内，发现大鼠体内脂肪组织氧化分解速率加快，体质量明显降低，但葡萄糖稳态提升[17]。

Irisin作为一个生热剂，具有降脂减肥效应，有可能成为控制肥胖和糖尿病的重要选择。

2.3 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是慢性代谢性疾病发病的主要诱因；运动可提升胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗已经得到证明。运动诱导PGC-1α在骨骼肌大量表达，而PGC-1α调节异常参与糖尿病发病。PGC-1α可调控irisin的表达；FNDC5作为irisin的前体，可以决定胰岛素的敏感性[18]。这可能是运动改善胰岛素抵抗的核心机制[19]。

导入表达FNDC5腺病毒的高脂饮食小鼠，小鼠血糖及胰岛素均较前明显改善[20]。Bostrom等[5]对小鼠进行3周运动干预，发现小鼠血浆irisin水平升高65%；对健康成人进行10周耐力性训练，irisin水平较不运动者增加2倍，空腹胰岛素水平较之前有所下降。上述两个实验均显示irisin水平与胰岛素水平呈负相关，表明irisin改善了胰岛素敏感性。

Liu等[21]对60例健康人与96例2型糖尿病患者血液中irisin含量进行比较，发现2型糖尿病患者循环irisin水平显著降低。成年男性循环irisin水平与肥胖和胰岛素抵抗相关；成年鼠irisin水平升高可引起全身能量消耗增加，提示irisin具有抵抗肥胖相关的胰岛素抵抗的作用[22]。肥胖并伴有胰岛素抵抗的2型糖尿病患者，骨骼肌FNDC5基因和循环irisin水平明显降低[23]。与非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者循环irisin水平明显减少，推测irisin可能与2型糖尿病的自然演化密切相关[24]。

对高脂饮食诱导的肥胖小鼠进行8周耐力运动后，小鼠循环irisin水平升高，脂肪含量下降，肌肉含量增加，糖耐量改善[25]。高脂喂养的2型糖尿病小鼠循环irisin水平降低，脂肪组织FNDC5/irisin量减少；用棕榈酸处理肌细胞后，irisin可以恢复胰岛素的作用[26]。Bostrom等[5]还通过给肥胖伴胰岛素抵抗的小鼠静脉注射irisin的方式，发现实验组小鼠空腹胰岛素水平下降超过50%，且小鼠血糖水平显著降低，提示外源性irisin能有效抑制胰岛素抵抗。Bluher等[27]对肥胖儿童经过1年运动和生活方式干预，irisin水平增加12%，这些变化与体质量指数、脂肪因子或炎症无关。

胰岛素抵抗在患有多囊卵巢综合征的肥胖女性中普遍存在。骨骼肌irisin浓度可作为多标记、监测多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗的潜在新靶点，是近期国际上研究患有胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征患者代谢状态的重要指标[28]。

通过脂肪褐变产热预防肥胖引起的胰岛素抵抗，已成为国际医学界越来越感兴趣的课题。Jeremic等[29]通过对相关文献进行梳理，认为irisin促使脂肪褐变的作用可成为今后治疗代谢紊乱和心血管疾病的工具。

2.4 其他功能

有研究提出[30]，心肌细胞可大量表达FNDC5及irisin，理论上，irisin同样对心血管系统有益，可能会成为改善心血管系统病变的预测因子及治疗新靶点。PGC-1α是骨骼肌通过运动刺激诱导的线粒体生物合成，在炎症和许多慢性疾病中发挥有益作用，irisin对防治炎症与慢性代谢疾病也有一定作用[31]。Irisin在运动促进代谢过程中发挥一定作用，可能在其他运动促进恢复的疾病中也发挥作用[32]。此外，许多研究报道FNDC5/irisin参与神经系统发育过程[33]，参与神经细胞突起的形成过程[34]，提示体育运动可对认知功能调节产生有益影响[35]。

3 小结

综上所述，运动诱导肌肉PGC-1α大量表达，从而使FNDC5表达增多，血浆irisin水平上升；而irisin水平上升进一步刺激UCP-1表达增加，从而加速体内脂肪褐变进程，促进产热耗能。Irisin在减轻肥胖和胰岛素抵抗方面的作用得到普遍认可。

目前随着医学、生物学以及体育学等领域对irisin关注度的不断提升，在irisin促进能量消耗、诱导白色脂肪向棕色脂肪转化、提升胰岛素敏感性、改善糖代谢及脂肪代谢方面均获得越来越多的证据，irisin可能是连接运动与能量代谢的重要媒介，其在防治糖尿病中的作用得到普遍认可。

随着研究的深入，irisin可能成为今后控制、干预人类慢性代谢疾病，提高生活质量及健康水平，尤其是糖尿病防治研究的新靶点。目前irisin如何调节与胰岛素抵抗相关的慢性疾病，包括2型糖尿病和代谢综合征的具体机制尚未完全阐明，仍需进一步探讨。

Irisin作为糖尿病防治的新靶点，今后将成为医学和体育界研究的热点。目前，对irisin发挥作用的机制与机理仍不清楚，很大程度上阻碍了胰岛素抵抗综合征运动疗法的深入发展[36]。未来的研究将围绕探寻irisin蛋白质结构变化对功能的影响来展开，进而揭示irisin防治糖尿病的机制、机理。已经证实irisin可作为反映身体活动积极与缺乏程度的生理指标，未来可用于监测运动在疾病以及康复工作中的影响[37]。同时也会对运动缺乏导致诸如2型糖尿病、心血管疾病、癌症、痴呆以及骨质疏松等疾病风险的原因做出科学、合理的解释。

[1]Pedersen BK.The diseasome of physical inactivity-and the role of myokines in muscle-fat cross talk[J].J Physiol,2009,587(Pt 23)：5559-5568.

[2]IDF Clinical Guidelines Task Force.Global guideline for type 2 diabetes：recommendations for standard,comprehensive,and minimal care[J].Diabet Med,2006,23(6)：579-593.

[3]Pedersen BK.Muscle as a secretory organ[J].Compr Physiol,2013,3 (3)：1337-1362.

[4]Hecksteden A,Wegmann M,Steffen A,et al.Irisin and exercise training in humans-results from a randomized controlled training trial[J]. BMC Med,2013,3(11)：1-8.

[5]Bostrom P,Wu J,Jedrychowski MP,et al.A PGC-1α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis[J].Nature,2012,481(7382)：463-468.

[6]Aydin S,Kuloglu T.Alterations of irisin concentrations in saliva and serum of obese and normal-weight subjects,before and after 45 min of a Turkish bath or running[J].Peptides,2013,50：13-18.

[7]Raschke S,Elsen M,Gassenhuber H,et al.Evidence against a beneficial effect of irisin in humans[J].PLoS One,2013,8(9)：1-12.

[8]Hofman T,Elbeh U,Stengel A.Irisin as a muscle-derived hormone stimulating thermogenesis-A critical update[J].Peptides,2014,54：89-100.

[9]Aydin S,Kuloglu T.Copeptin,adropin and irisin concentrations in breast milk and plasma of healthy women and those with gestational diabetes mellitus[J].Peptides,2013,47：66-70.

[10]Huh JY,Panagiotou G,Mougios V,et al.FNDC5 and irisin in humans：I.Predictors of circulating concentrations in serum and plasma and II. mRNA expression and circulating concentrations in response to weight loss andexercise[J].Metabolism,2012,61(12)：1725-1738.

[11]Sanchis-Gomar F,Lippi G,Mayero S,et al.Irisin：a new potential hormonal target for the treatment of obesity and type 2 diabetes[J].J Diabetes,2012,4(3)：196.

[12]Choi YK,Kim MK,Bae KH,et al.Serum irisin levels in new-onset type 2 diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract,2013,100(1)：96-101.

[13]Stengel A,Hofmann T,Goebel-Stengel M,et al.Circulating levels of irisin in patients with anorexia nervosa and different stages of obesity-correlation with body mass index[J].Peptides,2013,39：125-130.

[14]Castillo-Quan JI.From white to brown fat through the PGC-1 alpha-dependent myokine irisin：implications for diabetes and obesity[J]. Dis Model Mech,2012,5(3)：293-295.

[15]Cannon B,Nedergaard J.Nonshivering thermogenesis and its adequate measurement inmetabolic studies[J].J Exp Biol,2011,214(2)：242-253.

[16]Gouveia MC,Vella JP,Cafeo FR,et al.Association between irisin and major chronic diseases：a review[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2016,20(10)：4072-4077.

[17]Erickson HP.Irisin and FNDC5 in retrospect：an exercise hormone or a transmembrane receptor?[J].Adipocyte,2013,2(4)：289-293.

[18]Staiger H,Bohm A,Scheler M,et al.Common genetic variation in the human FNDC5 locus,encoding the novel muscle-derived'browning' factor irisin,determines insulin sensitivity[J].PLoS One,2013,8(4)：1-11.

[19]Park KH,Zaichenko L,Brinkoetter M,et al.Circulating irisin in relation to insulin resistance and the metabolic syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab,2013,98(12)：4899-4907.

[20]Villarroya F.Irisin,turning up the heat[J].Cell Metab,2012,15(3)：277-278.

[21]Liu JJ,Wong MD,Toy WC,et al.Lower circulating irisin is associated with type 2 diabetes mellitus[J].J Diabetes Complicat,2013,27(4)：365-369.

[22]Yuksel MA,Oncul M,Tuten A,et al.Maternal serum and fetal cord blood irisin levels in gestational diabetes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract,2014,104(1)：171-175.

[23]Crujeiras AB,Pardo M,Arturo RR,et al.Longitudinal variation of circulating irisin after an energy restriction induced weight loss and following weight regain in obese men and women[J].Am J Hum Biol, 2014,26(2)：198-207.

[24]Assyov Y,Gateva A,Tsakova A,et al.Irisin in the glucose continuum[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes,2016,124(1)：22-27.

[25]Saleem A,Safdar A,Haikalis M,et al.Exercise-induced amelioration of diet-induced obesity and diabetes is not regulated by irisin[J]. FASEB J,2015,29(Suppl 1)：992-994.

[26]Yang Z,Chen X,Chen Y,et al.Decreased irisin secretion contributes to muscle insulin resistance in high-fat diet mice[J].Int J Clin Exp Pathol,2015,8(6)：6490-6497.

[27]Bluher S,Panagiotou G,Petroff D,et al.Effects of a 1-year exercise and lifestyle intervention on irisin,adipokines,and inflammatory markers in obese children[J].Obesity(Silver Spring),2014,22(7)：1701-1708.

[28]Polak K,Czyzyk A,Simoncini T,et al.New markers of insulin resistance in polycystic ovary syndrome[J].J Endocrinol Invest,2017,40 (1)：1-8.

[29]Jeremic N,Chaturvedi P,Tyagi SC.Browning of white fat：novel insight into factors,mechanisms,and therapeutics[J].J Cell Physiol, 2017,232(1)：61-68.

[30]马晓梅.鸢尾素与2型糖尿病相关性研究状况[J].中国临床药理学杂志,2015,31(21)：2161-2163.

[31]Handschin C,Spiegelman BM.The role of exercise and PGC1alpha in inflammation and chronic disease[J].Nature,2008,454(7203)：463-469.

[32]Aydin S.Three new players in energy regulation：preptin,adropin and irisin[J].Peptides,2014,56(8)：94-110.

[33]Hashemi MS,Ghaedi K,Salamian A,et al.FNDC5 knockdown significantly decreased neural differentiation rate of mouse embryonic stem cells[J].Neuroscience,2013,231(12)：296-304.

[34]Dun SL,Lyu RM,Chen YH.Irisin-immunoreactivity in neural and non-neural cells of the rodent[J].Neuroscience,2013,240(14)：155-162.

[35]Wrann CD,White JP,Salogiannnis J,et al.Exercise induces hippocampal BDNF through a PGC-1alpha/FNDC5 pathway[J].Cell Metab, 2013,18(5)：649-659.

[36]Gamas L,Matafome P,Seiça R.Irisin and myonectin regulation in the insulin resistant muscle：implications to adipose tissue：muscle crosstalk[J].J Diabetes Res,2015,2015：359159.

[37]Chen JQ,Huang YY,Gusdon AM,et al.Irisin：a new molecular marker and target in metabolic disorder[J].Lipids Health Dis,2015,14(5)：1-6.

Role of Irisin in Diabetes(review)

LIU Jiang-shan1,2,ZHANG Qing-wen1
1.Shanghai University of Sport,Shanghai 200438,China;2.Jiangsu University of Science and Technology, Zhangjiagang,Jiangsu 215600,China

ZHANG Qing-wen.E-mail：zqw@sus.edu.cn

Irisin is one of the myokines,that widely expresses in vavious tissues.Irisin may play a role in metabolism of glucide,lipoid, etc.,as well as the insulin resistance,that may be focused in the researches of exercise therapy for diabetes.

irisin;diabetes;myokines;insulin resistance;review

R587.1

A

1006-9771(2017)07-0796-03

2017-02-26

2017-03-14)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.07.012

1.上海体育学院体育教育训练学院，上海市200438；2.江苏科技大学，江苏张家港市215600。作者简介：刘江山(1984-)，男，汉族，山东滕州市人，博士研究生，讲师，主要研究方向：体育教学与训练。通讯作者：张庆文(1970-)，男，汉族，河南舞钢市人，博士，教授，博士研究生导师，主要研究方向：计算生物学和体育教学与训练。E-mail：zqw@sus.edu.cn。