常虹，郭凯，孟洪宇，刘树民

(1.黑龙江中医药大学 中医药研究院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.包头医学院 药学院，内蒙古 包头 014060；3.中国中药公司，北京 100195；4.北京中医药大学，北京 100029)

·综述·

中药有效成分作用于肝星状细胞抗肝纤维化分子机制研究进展△

常虹1,2，郭凯3，孟洪宇4，刘树民1*

(1.黑龙江中医药大学 中医药研究院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.包头医学院 药学院，内蒙古 包头 014060；3.中国中药公司，北京 100195；4.北京中医药大学，北京 100029)

肝纤维化是多种慢性肝病进展至肝硬化的中间过程，抑制肝星状细胞(HSC)激活，促进HSC凋亡两方面成为预防和治疗肝纤维化的关键。中药能够多途径、多靶点，通过多种细胞因子及细胞通路作用于HSC，发挥抗肝纤维化作用。该文总结HSC激活及凋亡主要分子机制，及近几年有关中药有效成分作用于HSC抗肝纤维化分子机制研究，为深入开展抗肝纤维化提供参考。

中药有效成分；肝星状细胞；肝纤维化；分子机制

肝纤维化是多种慢性肝病进展至肝硬化的中间过程，其特征为以胶原蛋白为主的细胞外基质(ECM)合成与降解失衡。在肝纤维化形成的过程中，肝星形细胞(HSC)的激活是肝纤维化发生的中心环节[1]。现有的研究表明，HSC是肝纤维化时过量ECM的主要来源，激活的HSC大量增殖，发生表型改变，并分泌过多的ECM沉积于肝脏，这是肝纤维化形成的关键。这一复杂的病理过程是多条细胞信号传导通路和一系列细胞信息分子网络共同控制的结果[2]。因此，抑制HSC激活，促进其凋亡成为预防和治疗肝纤维化的关键。中药抗肝纤维化的作用机制特点为多环节、多途径、多靶点，并涉及多种细胞因子及细胞内信号分子网络[3]，具有独特的优势。近些年，通过学者们的努力，中药有效成分的许多基础治疗研究，甚至作用于肝纤维化的细胞因子和信号通路的研究都获得重要进展和突破，这为今后研究中药抗肝纤维化的机制提供了依据。但目前关于中药有效成分作用于HSC机制的综合性报道较少，本文就近些年来中药有效成分作用于HSC抗肝纤维化的分子机制研究进展做一综述。

1 HSC激活与凋亡机制

近些年，对HSC调节有关信号转导机制的研究非常活跃。多种细胞因子及通路已被明确证实。这些通路作用机制复杂，同一种细胞因子可以激活多条信号通路，同一条传导通路也可以被多种细胞因子激活[4]。

1.1细胞因子

促进HSC活化的诱导因子常见的有转化生长因子(TGF-β1，其为现知最强的促肝纤维化因子)、血小板衍生生长因子(PDGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、表皮生长因子(EGF)、瘦素(leptin，可诱导HSC发生氧化应激反应)、内皮素(ET)-1、血管紧张素(AngⅡ)、其他诱导因子，如HSC可被肝炎病毒及相关病毒基因激活，而且激活途径多与TGF-β1信号通路有关。以上这些因子再通过各种信号转导途径介导HSC的激活[5-6]。

处于活化状态的HSC的减少主要是通过凋亡途径，其中许多体内外调节因子或因素参与了这一过程的精密调节。常见诱导HSC凋亡因子有：干扰素IFN-α、IFN-β、IFN-γ，其为体内具有多功能、高活性的细胞因子。研究发现，IFN-α能明显地抑制活化的HSC凋亡，IFN-β能明显抑制α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Ⅰ型胶原质和Ⅲ型胶原质的表达，最终抑制HSC的激活)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、 NGF/低亲和力神经生长因子受体(p75)、胰岛素样生长因子I(IGF-I)、干细胞生长因子(HGF)、血管衍生生长因子(PDGF)及其受体、生长抑素等[6-8]。以上这些因子再通过各种信号转导途径介导HSC的激活。

1.2主要信号通路

HSC激活和转化为肌成纤维细胞和成纤维细胞的主要信号途径包括：1)TGF-β/Smad 介导的信号转导途径；2)细胞丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)介导的信号转导途径，MAPK家族包括细胞外信号调节激酶(ERK)、c-jun氨基末端激酶(JNK)和p38。可被肿瘤坏死因子α(TNF-α)、PDGF、氧化应激和白细胞介素-1(IL)等多种因素激活；3)PDGF受体介导的信号转导通路；3)JAK激酶/信号转导和转录激活子通路(JAK/STAT)介导的信号转导途径，该途径是瘦素、PDGF等细胞因子的主要信号转导途径；5)过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)途径，PPAR通路可抑制HSC的活化，延缓肝纤维化形成；6)血管紧张素(AngⅡ)受体介导的信号转导途径，AngⅡ能促进HSC的激活和增殖，分泌细胞外基质并在肝脏中大量积聚，故在肝纤维化形成中起重要作用；7)磷脂酰肌醇三激酶(PI3K)途径，PI3K通路主要由激活黏附斑激酶(FAK)、PI3K、苏氨酸激酶(Akt)、雷帕霉素(mTOR)靶蛋白(p7056K)等连接而成[7-9]。

促进HSC凋亡的主要途径包括：1)p53通路，其为一种抑癌基因，对细胞起抑制增殖与促进凋亡的作用；2)核转录因子(NF-kB)信号通路，NF-kB一方面参与炎症反应并可激活某些抗凋亡基因拮抗TNF-a诱导的肝细胞凋亡；3)TGF-β信号通路，在TGF-β家族中，TGF-β1与肝纤维化密切相关，是增加ECM分泌的最强作用因子。TGF-β通过下调CD95L和P53的表达而发挥抗凋亡作用；4)整合素-FAK-MAPK信号转导通路，抑制或阻断整合素后诱导HSC凋亡的发生；5)基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1/MMPs)，已经证实了TIMP-1具有促进肝纤维化的作用，抑制MMPs，进而阻止ECM降解是其主要机制；6)Rho/Rho激酶通路，Rho和Rho激酶在HSC中能调节细胞的收缩、迁移和增殖细胞因子；7)Wnt途径，根据抑制剂的不同Wnt途径可分为DKK(Dickkopf)家族和分泌型 Fz相关蛋白(sFRP)家族；8)其他途径包括Fas/FasL途径、神经生长因子途径、粘附分子途径、线粒体途径和活性氧途径等，参与了HSC的激活与凋亡[7，10-11]。

2 中药有效成分作用于HSC抗肝纤维化分子机制

2.1黄酮类

2.1.1黄芩苷 黄芩苷及其苷元黄芩素是从黄芩根中分离的黄酮类化合物，刘志勇等[12]采用四氯化碳(CCL4)复合因素肝纤维化模型，观察黄芩苷对肝纤维化模型大鼠肝组织损伤和相关细胞因子表达的影响。结果表明，黄芩苷能够抑制相关因子TGF-β1、PDGF、TNF-α的表达，对复合因素诱导的大鼠肝纤维化形成有良好的干预作用。有研究者[13-14]分离培养大鼠肝星状细胞，发现黄芩苷能明显抑制活化HSC增殖，促进其凋亡，直接或间接抑制HSC合成ECM的能力，并干扰肝窦毛细血管化的形成，从而达到防治肝纤维化的目的。日本学者发现，小柴胡汤中主要有效的抗肝纤维化成分黄芩苷和黄芩素具有保护肝细胞，抑制HSC活化、增殖作用，其作用机制可能是通过激活HSC的MAPK信号转导通路，使HSC增加MMP-2、减少TIMP-1基因表达实现的[15]。

2.1.2黄芩茎叶总黄酮 杨鹤梅等[16]研究黄芩茎叶总黄酮对大鼠肝纤维化的影响，结果发现其可以明显减少肝组织中α-SMA的表达，因而可以通过抑制HSC的活化达到抗肝纤维化作用。

2.1.3荔枝总黄酮 研究表明，荔枝核总黄酮能够改善实验性肝纤维化大鼠肝纤维化程度，具有良好的抗肝纤维化作用，一方面通过降低TGF-β1、Smad3、Smad4及TIMP-1的表达，上调 Smad7mRNA 的表达，抑制HSC活化而阻止肝纤维化的发生和发展[17-18]；另一方面通过抑制肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)、CTGF、TGF-β1的表达，促进HSC快速凋亡[19]。

2.1.4豹皮樟总黄酮 孙玲[20]运用豹皮樟总黄酮血清通过体外实验研究，从细胞分子学水平探讨豹皮樟总黄酮血清对TGF-β1干预的HSC-T6活化增殖和α-SMA及Ⅰ、Ⅲ型胶原基因表达的影响，发现豹皮樟总黄酮血清可有效降低TGF-β1水平。

2.1.5黄芪总黄酮 汪美凤[21]研究表明，黄芪总黄酮可以上调对二甲基亚硝胺(DMN)肝硬化大鼠肝组织PPARγ和FXR的表达，而发挥抗肝纤维化作用。

2.1.6淫羊藿总黄酮 Jing等[22]在对中草药淫羊藿的研究中发现，其黄酮类化合物淫羊藿素能够通过线粒体调控来诱导活化的HSC细胞凋亡，从而减轻大鼠肝纤维化的程度。

2.1.7鬼针草总黄酮 Yuan L等[23]研究表明，鬼针草总黄酮可以抑制肝纤维化大鼠肝组织中TGF-β1的表达，改善大鼠肝纤维化程度。

2.1.8紫花牡荆素 紫花牡荆素为马鞭草科植物的干燥成熟果实—蔓荆子中所提取的黄酮类化合物[24]。田君湘[25]用不同浓度紫花牡荆素作用于HSC-T6进行体外实验研究，结果发现，紫花牡荆素可通过上调Fas/FasL基因表达下调Bcl-2，促使线粒体通透性增加，再激活Caspase3蛋白，而诱发HSC-T6细胞凋亡。提示紫花牡荆素具有抗肝纤维化作用。

2.1.9羟基红花色素A(单查尔酮苷类) Yingbo zhang等[26]分离大鼠原代肝星状细胞，以羟基红花色素A作用诱导其凋亡，研究结果发现羟基红花色素A通过抑制EPK1/2的激活及Bcl-2、caspase-9、caspase-3基因表达发挥诱导HSC凋亡。

2.2生物碱类

2.2.1氧化苦参碱 苦参类生物碱是从中草药苦豆子和苦参等提取所得的生物碱类。近年来研究发现，其有效成分氧化苦参碱具有保护肝细胞、抗肝炎病毒和抗肝纤维化等作用。白静丽等[27]采用CCL4诱导大鼠肝纤维化模型，发现氧化苦参碱可以通过降低血清TGF-β1及提高血清MMP-2和MMP-9水平而发挥抗肝纤维化的作用。

2.2.2川芎嗪 川芎嗪是由川芎的根茎提取的有效成分。研究显示，川芎嗪对HSC的增殖有明显抑制作用，随着其药物浓度增加，HSC的瘦素分泌也相应减少，川芎嗪可通过影响HSC中瘦素等细胞因子的分泌和胶原的合成而发挥抗肝纤维化作用[28]。樊予惠等[29]用川芎嗪对人肝星状细胞TGF-β1影响的研究中发现，川芎嗪可通过显著降低TGF-β1及其Ⅰ、Ⅱ型受体及Smad3mRNA表达，同时促进Smad7mRNA表达，阻断TGF-β/Smad通路的信号传导，而抑制HSC的活化、增殖。李涛等[30]发现，川芎嗪可有效防治大鼠肝纤维化，其作用机制可能是通过下调Fas、FasL蛋白的表达，抑制肝细胞的凋亡实现的。也有研究表明，川芎嗪可阻断ERK信号通路并导致p53的激活，从而诱导HSC发生线粒体凋亡[31]。

2.3醌类

2.3.1丹参酮类化合物 丹参酮类化合物包括丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、隐丹参酮等。研究表明，丹参酮I可以通过释放细胞色素C活化半胱天冬酶，促使线粒体膜失去跨膜电位而促进HSC的凋亡[32]。研究发现，NK细胞促HSC凋亡拮抗肝纤维化方面发挥重要作用，而隐丹参酮及丹参酮ⅡA能够促进来源于骨髓造血干细胞、IL-15依赖性的NK细胞分化、成熟，这可能与促使丝裂原活化蛋白激酶p38的磷酸化，增加转录因子DNA结合抑制因子2(Id2)、GATA连接蛋白3(GATAGATA3)、T细胞表达的T盒蛋白(T-bet)和转录调节因子-1(Ets-1)的表达有关。给予p38抑制剂后，隐丹参酮及丹参酮ⅡA对NK细胞的促分化作用减弱，NK细胞表达Id2、T-bet和Ets-1也相应减少[33-34]。其中丹参酮ⅡA可明显减少肝纤维化大鼠肝组织TGF-β1和α-SMA阳性表达的细胞数，从而减少HSC的活化，抑制ECM的合成[35]；同时可显著抑制HSC内Ca2+的升高，从而抑制HSC的活化与增殖[36]；张彩华等[37]研究发现，丹参酮ⅡA可通过增加Smad6、7的表达，反向调节TGF-β/Smads信号通路，从而发挥抗纤维化的作用。

2.3.2大黄素 王晓丽等[38]观察大黄素对抗CCL4诱导大鼠肝纤维化的作用，结果表明，大黄素具有逆转 CCL4诱导大鼠肝纤维化的作用。其机制可能与上调Smad7、下调α-SMA蛋白表达，进而抑制肝星状细胞活化有关。

2.4酚酸类

2.4.1姜黄素 姜黄素是从姜科姜黄属植物姜黄中提取的一种黄色酸性酚类物质，是姜黄发挥药理作用的主要活性成分。潘陈为等[39]采用二甲基亚硝胺注射建立大鼠肝纤维化模型，用姜黄素治疗。结果姜黄素通过影响TGFβ1/Smad信号传导通路的TGFβ1、Smad4、Smad7基因表达阻止肝纤维化进程。提示姜黄素不仅有拮抗TGFβ1的作用，而且可能在TGFβ1/Smad信号传导通路具有多点调节作用。这一结论在秦开秀等[40]的研究中得到验证。姜黄素通过上调Smad7、下调Smad3的mRNA和蛋白表达而抑制TGF-β1信号通路。另有研究表明，姜黄素能明显降低肝组织中TIMP-1及Ⅰ型前胶原的表达量，还可下调α-SMA表达，抑制HSC活化。姜黄素还可通过抑制核转录因子NF-kB和ERK途径，下调CTGF表达，减少HSC的活化和ECM的产生[41]。而且姜黄素对瘦素及瘦素受体也有很强的抑制作用，可通过抑制NF-kB依赖性TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1、COX-2、PDGF、血管内皮生长因子(VEGF)等基因表达，阻止炎症因子诱导的肝脏炎症性损伤，从而阻止肝纤维化的发生与发展[42]。另有大量的实验结果证实，HSC活化与PPAR-γ表达和PPAR反应元件结合成分减少有关，而姜黄素处理后可以诱导活化HSC的PPAR-γ基因表达，能够阻断活HSC的表型，进而抑制HSC的活化和增殖[43]。舒建昌等[44]在观察姜黄素对体外培养肝星状细胞增殖与凋亡影响的实验中发现，姜黄素可显著抑制HSC增殖，使细胞周期停滞于g2/M期，并通过上调凋亡相关基因p53，下调凋亡抑制性基因Bcl-2，诱导HSC凋亡，且其作用具有时间和剂量依赖性。

2.4.2丹参酸B 丹参酸B是丹参水溶性成分，它能够通过抑制ERK磷酸化，抑制HSC的增殖及活化。进一步的研究发现，丹参酸B还能够对细胞因子TGF-β刺激诱导的HSC增殖和活化产生抑制作用，这主要是通过抑制Smad2、3蛋白表达、磷酸化和核转录实现的，同时丹酚酸B可以下调TNF-α水平及抑制免疫细胞和枯否细胞分泌TNF-α、IL-1和IL-6，从而抑制肝组织炎症与肝纤维化[33]；下调HSC内TGF-β和PDGF信号传导，阻止HSC增殖活化、分泌ECM，从而抑制肝纤维化的进程[36]。

2.5萜类及苷类

2.5.1熊果酸 熊果酸是从药用植物白花蛇舌草、女贞子、夏枯草等中提炼出的天然五环三萜羧基酸类化合物。施凤等[45]将熊果酸作用于瘦素诱导的大鼠HSC-T6内，研究结果显示，熊果酸可以抑制NADPH氧化酶(NOX)亚基gP91Phox、p22Phox、p67Phox、Rac1表达及其调控的磷脂酰肌醇-3-羟激酶/蛋自激酶(PI3K/Akt)、P38丝裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)信号通路的活化，并抑制下游蛋白TIMP-1及上调MMP-1表达，选择性诱导活化型HSC凋亡而发挥抗纤维化作用。并且，还能通过抑制HSC中NOX的激活并减少的ROS的产生来改善TGF-β1诱导的肝纤维化.；通过抑制HSC细胞上NOX激活及其下游PI3K/Akt、P38MAPK等信号通路的活化改善Ang II诱导的肝纤维化[46]。

2.5.2柴胡皂苷 xiaotong wang等[47]将柴胡皂苷体外作用于LX-2细胞，研究发现，柴胡皂苷通过下调骨形态发生蛋白4(BMP-4)基因表达抑制HSC活性。

2.5.3黄芪甲苷 有研究表明，黄芪甲苷可能通过抑制瘦素的过度表达，对实验性大鼠肺纤维化具有良好的治疗作用，提示黄芪甲苷可能通过相同机制治疗肝纤维化[48]。Xiaoming li等[49]的研究表明，黄芪甲苷可以通过抑制氧化应激及P38MAPK途径抑制肝星状细胞激活。

2.5.4红景天苷 张展等[50]运用青蒿琥酯、灯盏花素、红景天苷、丹参酚酸B盐、粉防己碱、黄芪总苷对PDGF-β诱导的人肝星状细胞株(LX-2)迁移的抑制进行比较。研究发现，这6种中药组分都有比较显著的抑制LX-2迁移的药理作用，但红景天苷较其他药物组分有更好的抑制PDGF诱导的LX-2迁移的作用。吴晓玲等[51]以红景天苷水溶液干预性治疗CCl4诱导的肝纤维化大鼠，发现红景天苷可显著降低肝纤维化大鼠血清TGF-β1水平，减少肝脏胶原沉积，抑制肝脏Smad4表达及促进Smad7mRNA表达，从而减弱了由TGF-β1介导的肝纤维化信号，以发挥抗肝纤维化作用。张昱等[52]利用CCL4复合造模法将大鼠造成肝纤维化后予以红景天苷进行治疗，结果表明，红景天通过下调Fas与FasL蛋白表达，阻碍了FasL与Fas结合形成三聚体，从而抑制了肝纤维化时肝细胞的凋亡。

2.6香豆

青蒿琥酯：青蒿琥酯具有较好的抗纤维化作用，不仅可以抑制大鼠肝星状细胞增殖，并可促进细胞凋亡。大鼠HSC体外研究表明，青蒿琥酯可通过wnt/β-catenin信号通路，抑制糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)在ser9位的磷酸化，从而提高GSK-3β的表达，促进对β-catenin的降解，进而达到抑制HSC增殖和凋亡，起到抗肝纤维化的作用[53]。杨冬娣等[54]利用组化和脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法对经CCL4造模后的肝纤维化小鼠HSC的凋亡基因及相关蛋白进行检测，证实青蒿琥酯高剂量组能明显降低bcl-2的表达，并能明显促进 Fas和凋亡基因的表达，从而发挥抗肝纤维化作用。

3 小结

通过总结相关研究笔者发现，中药有效成分抑制肝星状细胞活性或促进其凋亡是通过多个信号通路，并且一个信号通路的多个靶点协同发挥效应。具有多效性、多靶点和多途径的作用特点。针对肝纤维化发病机制的多环节和复杂性，中药可以发挥其综合优势，展示了中药治疗肝纤维化的美好前景。随着科技的进步，分子生物学及系统生物学的快速发展并广泛应用于药效学评价及药物作用机制研究中，挖掘出许多抗肝纤维化药物，许多临床实践有效的中药对抗肝纤维化分子机制也愈来愈明晰，未来安全有效的抗纤维化中药制剂必将产生，为患者造福。

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Advances in Mechanistic Studies on Anti-liver Fibrosis of Active Components of Chinese Medicine by Targeting Hepatic Stellate Cells

CHANG Hong1,2，GUO Kai3，MENG Hongyu4，LIU Shumin1*

(1.Institute of Traditional Chinese Medicine，Heilongjiang University of Chinese Medicine，Heilongjiang，Harbin 150040，China；2.School of Pharmacy，Baotou Medical College，Inner Mongolia，Baotou 014060，China；3.China Traditional Chinese Medicine Co.Limited，Beijing 100195，China；4.Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China))

Hepatic fibrosis is an integral clinicopathological condition of chronic liver disease.Inhibition of HSC activation and clearance of activated HSC become key to the prevention and treatment of hepatic fibrosis.Chinese medicine anti-liver fibrosis of active by measures of multi-channel，multi-target and a variety of cytokines and cell pathway in hepatic stellate cells, molecular mechanim of the activation and apoptosis of HSC and the studies on the anti-liver fibrosis of active ingredients were reviewed in this paper，which could provide some references for the further study about the anti-hepatic fibrosis.

Active components of Chinese medicine；hepatic stellate cells (HSCs)；hepatic fibrosis；mechanism

国家重点基础研究项目(973计划)(2013CB531804)

] 刘树民，教授，研究方向：临床中药学，Tel: (0451) 82193278，E-mail: keji-liu@163. com

10.13313/j.issn.1673-4890.2017.1.029

2016-03-09)

*[