钱晓涛 赵腊梅 范俊求 朱雅静 许可可

目前，肺癌仍是世界范围内发病率、死亡率最高的恶性肿瘤，每年新发病例达百万以上，其中80%～85%是非小细胞肺癌（non-small-cell lung caner，NSCLC），且发现时多数已属晚期［1-2］。对于体能状况（performance status，PS）为 0～2 分的晚期 NSCLC 患者，国内外指南均推荐含铂双药作为标准一线治疗方案，但中位生存期只有8～10个月［3］。近年来，分子靶向药物如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、克唑替尼等应用于驱动基因敏感突变的晚期NSCLC，显著改善患者无进展生存期（progress free survival，PFS）及生活质量［4-8］，但最终患者仍不可避免出现耐药、病情进展甚至死亡。近10余年来，抗血管生成治疗已成为有效的抗肿瘤策略，可显著改善肺癌［9］、结直肠癌［10］、卵巢癌［11］、肾癌［12］等患者预后。促进肿瘤血管生成的因子包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGFs）、成纤维生长因子（fibroblast growth factor，FGFs）、转化生长因子（transforming growth factor，TGFs）、血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGFs）、促血管生成素（angiopoietin，Ang）、血管生成素（angiogenin）等。目前研究认为，VEGF/VEGFR是刺激血管生成的最主要因素。本文就晚期非小细胞肺癌VEGF/VEGFR通路抗血管生成治疗进展作一综述。

1 VEGF/VEGFR生物学特性

研究发现，VEGF家族由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 及胎盘生长因子（placental growth factor，PIGF）构成，其受体包括 VEGFR1（Flt1）、VEGFR2（KDR1）、VEGFR3（Flt4）和 Neuopilin（NRP）。VEGF 与 VEGFR 结合后形成同源或者异源二聚体，受体胞内激酶区特定的酪氨酸残基交叉磷酸化，激活下游信号分子，如PLC、PKC、PI3K、MAPK等，并最终传递至细胞核内，通过特定的基因表达实现VEGF的生物学效应。在缺血、缺氧等病理状态下，肿瘤细胞分泌高水平的VEGF，以旁分泌的形式刺激肿瘤血管内皮细胞，诱导血管形成，促进肿瘤持续生长，提高血管通透性，促进肿瘤转移。

VEGF/VEGFR通路抗血管生成主要包括以下3个靶点：⑴抗VEGF：贝伐单抗（bevacizumab），阿柏西普（aflibercept)；⑵VEGFR 抗体：雷莫芦单抗（ramucirumab，RAM）；⑶VEGFR多靶点激酶抑制剂（multi-target protein tyrosine kinase inhibitors，VEGFR-TKIs）。

2 阻断VEGF/VEGFR信号通路单克隆抗体

2.1 贝伐单抗

贝伐单抗是一种重组人源化单克隆IgG1抗体，可靶向结合并抑制VEGF，使血管退化、肿瘤血管微环境正常化、抑制肿瘤新生血管，从而抑制肿瘤生长和转移。

2.1.1 贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC EGOC4-599研究［9］具有里程碑意义，首次证实晚期NSCLC患者一线贝伐单抗联合标准化疗可显著改善中位生存期（12.3个月vs10.3个月，P=0.003）。亚组分析腺癌患者人群总生存期（overall survival，OS）达到了14.2个月。基于该研究美国FDA于2006年批准贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂用于一线治疗晚期非鳞NSCLC，从此拉开了肺癌抗血管生成的序幕。AVAIL研究［13］结果显示，GP方案加贝伐单抗一线治疗晚期非鳞NSCLC未改善总生存。低剂量、高剂量贝伐单抗、安慰剂组OS分别为13.6个月、13.4个月、13.1个月。BEYOND研究［14］对比贝伐单抗或安慰剂联合紫杉醇/卡铂一线治疗中国晚期或复发非鳞NSCLC患者的疗效。结果显示：贝伐单抗组PFS延长 2.7个月（6.5个月 vs 9.2个月，P＜0.0001），OS获益更明显（24.3个月 vs 17.7个月，P＝0.0154）。亚组分析显示，EGFR突变人群贝伐单抗组PFS获益明显（12.4个月vs 7.9个月）。可见，中国晚期NSCLC患者一线贝伐单抗联合化疗有良好疗效和安全性，尤其是EGFR突变人群。

2.1.2 贝伐单抗联合EGFR-TKI治疗晚期NSCLC Herbst等［15］研究评价一线标准化疗/放化疗后进展晚期NSCLC厄洛替尼+贝伐单抗对比厄洛替尼+安慰剂治疗的疗效。贝伐单抗组OS为9.3个月，对照组为9.2个月，差异无统计学意义，严重不良反应发生率分别为42%和36%。JO25567研究［16］旨在评价厄洛替尼联合贝伐珠单抗与单独厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效。结果显示，联合治疗组PFS显著延长（16.0个月vs 9.7个月，P=0.0015），疾病进展下降了46%，达到主要研究终点。JO25567研究是首个评估厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变NSCLC患者的前瞻性随机对照研究，为EGFR敏感突变患者TKI联合贝伐单抗治疗提供新的有力证据。

BELIEF研究［17］旨在评价厄洛替尼联合贝伐单抗治疗EGFR突变的晚期NSCLC的疗效。依据T790M突变分阳性组和阴性组，其中T790M突变阳性组37例，T790M阴性组72例，主要研究终点是PFS。结果显示：T790M突变阳性组达到主要研究终点，mPFS分别为16个月和10.5个月，1年生存率分别为68%和48%。提示，对于T790M突变患者，TKI联合贝伐单抗值得进一步深入探索。

2.1.3 贝伐单抗在晚期NSCLC的维持治疗 ATLAS研究［18］纳入1 160例局部进展、复发或转移性NSCLC患者，初始行4周期化疗联合贝伐单抗，743例病情稳定患者按1∶1随机接受贝伐单抗联合安慰剂或厄洛替尼治疗，主要研究终点为PFS。结果表明，贝伐单抗联合厄洛替尼组患者PFS较安慰剂组显著延长（4.8个月vs3.7个月，P＜0.001）。联合组、安慰剂组OS分别为14.4个月和13.3个月（P=0.5341）。安全性方面，后者3级与4级不良反应更多（主要为皮疹与腹泻）。AVAPERL研究［19］旨在评价贝伐单抗联合培美曲赛对比贝伐单抗单药在晚期NSCLC维持治疗中的有效性和安全性。376例NSCLC患者一线行4个周期贝伐单抗+培美曲赛+顺铂诱导化疗，病情稳定患者随机接受贝伐单抗和贝伐单抗联合培美曲赛，主要研究终点是随机分组后的PFS，次要研究终点是OS。结果显示：随访14.8个月，自随机化开始贝伐单抗+培美曲赛维持治疗组PFS显著优于贝伐单抗（7.4个月 vs3.7个月，P＜0.0001），但OS差异无统计学意义（17.1个月vs 13.2个月，P=0.29）。基于该项研究，NCCN指南推荐培美曲赛+贝伐单抗原药作为维持治疗NSCLC方案。

2.2 雷莫芦单抗

雷莫芦单抗是一种全人源化IgG1单克隆抗体，靶向结合于血管内皮生长因子（VEGF）受体2的胞外域。Ⅲ期 REVEL 研究［20］旨在评价 RAM+ 多西他赛（DOC）和安慰剂+DOC二线治疗NSCLC的疗效和安全性。主要研究终点是OS，次要终点为PFS、ORR。结果显示：RAM组较安慰剂组OS获益（10.5个月vs 9.1个月，P=0.0235）。ORR（22.9%vs 13.6%，P＜0.001）和 PFS（4.5 个月 vs 3.0个月，P＜0.0001）亦获益。≥3级不良反应事件RAM组中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、乏力、白细胞减少、高血压和肺炎更常见。REVEL研究是首个证明RAM联合化疗二线治疗NSCLC可改善总生存期的Ⅲ期研究，基于此研究，FDA批准RAM用于晚期NSCLC二线治疗。

2.3 阿柏西普

阿柏西普是由VEGFR1和VEGFR2关键结构域的VEGF结合部位融合到人免疫球蛋白G1的Fc段组成，是一种基因重组的可溶性VEGFR融合蛋白。阿柏西普通过与VEGF-A、VEGF-B等结合，阻止VEGFR受体激活，进而抑制血管新生及降低血管通透性。一项国际多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验旨在评估晚期NSCLC一线治疗失败后阿柏西普+多西他赛对比多西他赛+安慰剂治疗的有效性及安全性［21］，主要研究终点为OS。结果显示，阿柏西普组OS没有提高（HR＝1.01，95%CI：0.87～1.17，P=0.90）；中位无进展生存期分别为 5.2 个月和 4.1 个月（HR＝0.82，95%CI：0.72～0.94，P=0.0035）。≥3级不良反应事件阿柏西普组比安慰剂组发生率更高：中性粒细胞减少（28.0%vs21.1%）、疲劳（11.1%vs4.2%）、口腔炎（8.8%vs 0.7%）、高血压（7.3%vs 0.9%）。因多西他赛联合阿柏西普未能显著改善生存，且增加治疗相关毒性，目前阿柏西普尚未被批准用于NSCLC治疗。

3VEGFR多靶点激酶抑制剂

3.1 索拉非尼

索拉非尼是一种口服双芳基尿素类多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用靶点包括 VEGFR2、VEGFR3、PDGFRs、FGFR、KIT和RAF，可抑制肿瘤血管生成，起抗肿瘤作用。一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究［22］评估吉西他滨/顺铂+索拉非尼对比吉西他滨/顺铂+安慰剂一线治疗晚期非鳞NSCLC的疗效及安全性。主要研究终点为OS，次要终点为PFS。结果显示：索拉非尼组对比安慰剂组中位OS无显著差异（12.4个月 vs 12.5个月，P=0.401），但中位PFS延长（6.0个月 vs 5.5个月，P=0.008）。安全性方面，索拉非尼组常见3～4级不良反应更高，包括手足皮肤反应、疲乏、皮疹、高血压。MISSION研究［23］旨在评估复发或难治非鳞NSCLC三、四线索拉非尼对比安慰剂的疗效及安全性，主要研究终点为OS。结果显示，索拉非尼组和安慰剂治疗组mOS无显著差异（8.2个月vs8.3个月，P=0.47）；但mPFS（2.8个月vs1.4个月，P＜0.0001）和TTP（2.9个月 vs1.4个月，P＜0.0001）获益。亚组分析显示，89例EGFR突变人群中，索拉非尼组mOS（13.9个月 vs 6.5个月，P=0.002）和 PFS（2.7个月 vs 1.4月，P＜0.001）显著高于安慰剂组。提示EGFR可能是预测索拉非尼疗效的分子靶标。

3.2 舒尼替尼（sunitinib）

舒尼替尼是一种口服多靶点激酶抑制剂，作用靶点包括 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRs、KIT、FLT3、CSF-1R和RET等多条信号通路。一项III期、全球多中心、双盲、随机对照研究［24］比较既往化疗后复发的晚期NSCLC，厄洛替尼+舒尼替尼对比厄洛替尼+安慰剂的疗效及安全性。主要研究终点为OS，次要终点为PFS。结果显示：舒尼替尼组mOS为9.0个月，安慰剂组为8.5个月（P=0.1388），中位 PFS（3.6 个月 vs 2.0 个月，P=0.0023）和ORR（10.6%vs 6.9%，P=0.0471）差异有统计学意义。CALGB30607研究［25］旨在评价Ⅲb/Ⅳ期NSCLC一线含铂化疗后舒尼替尼维持治疗的有效性及安全性，主要研究终点为PFS。结果显示：舒尼替尼组PFS较安慰剂组显著延长（4.3个月 vs 2.6个月，P=0.0006），但OS差异无统计学意义（11.7个月vs 12.1个月，P=0.89）。

3.3 凡德他尼（vandetanib）

凡德他尼是小分子多靶点激酶抑制剂，作用靶点包括 VEGFRs、EGFR 和 RET。ZODIAC 研究［26］评估Ⅲb/Ⅳ期NSCLC一线化疗进展后凡德他尼+多西他赛对比安慰剂+多西他赛的疗效。结果显示：凡德他尼组比安慰剂组PFS显著延长（4.0个月 vs 3.2个月，HR＝0.79，95%CI：0.70～0.90，P＜0.0001）。≥3 级不良反应发生率稍高：皮疹（9%vs 1%）、中性粒细胞减少（29%vs 24%）和发热性中性粒细胞减少（9%vs 7%）。Heymach等［27］进一步分析对ZODIAC研究EGFR分子标志物以预测凡德他尼联合多西他赛的疗效。结果显示：在EGFR FISH+亚组中，凡德他尼组比安慰剂组中位PFS（4.7个月vs 2.7个月，P=0.010），中位 OS（16.8 个月 vs 9.0 个月，P=0.003），ORR（22.7%vs 7.0%，P=0.023）获益更大。EGFR MT+亚组分析，凡德他尼组比安慰剂组PFS显著延长（7.6个月vs 5.9个月，P=0.038），OS（尚未达到 vs 18.6 个月，P=0.155），ORR（56.3 vs 27.8%，P=0.058）差异无统计学意义。ZEAL研究［28］评价晚期NSCLC凡德他尼联合培美曲赛对比安慰剂联合培美曲的疗效及安全性，主要研究终点为PFS。结果显示，凡德他尼联合培美曲赛未能获益，PFS（17.6周 vs 11.9周，P=0.108）和 OS（10.5个月 vs 9.2个月，P=0.21）差异均无统计学意义。ZEST研究旨在评价既往治疗失败的晚期NSCLC凡德他尼对比厄洛替尼的疗效及安全性，主要研究终点为PFS。结果显示，凡德他尼对比厄洛替尼PFS无显著性差异（2.6个月vs 2.0个月，P=0.721），≥3级不良反应凡德他尼高于厄洛替尼（50%vs 40%）。ZEPHYR研究［29］评价凡德他尼对比安慰剂治疗既往化疗或RGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC的疗效及安全性，主要研究终点为OS。结果显示，OS无显著差异（8.5个月 vs 7.8个月，P=0.527），而凡德他尼更常见的不良反应包括腹泻（46%vs11%）、皮疹（42%vs11%）和高血压（26%vs 3%）。

3.4 尼达尼布（nintedanib，BIBF1120）

尼达尼布是一种口服小分子多靶点激酶抑制剂，主要作用靶点有 VEGFR2、FGFR1～3、PDGFRα、PDGFRβ。LUME-lung 1研究［30］评估NSCLC二线治疗，多西他赛联合尼达尼布对比多西他赛联合安慰剂的有效性和安全性，主要研究终点为PFS，次要终点为OS。结果显示：多西他赛联合尼达尼布组PFS显著延长（3.4个月vs 2.7个月，P=0.0019），而OS无显著差异（10.1个月vs9.1个月，P=0.2720）。腺癌亚组分析，试验组较对照组OS获益（12.6个月vs 10.3个月，P=0.0359）。尼达尼布组恶心、呕吐、腹泻、肝酶增高发生率更高。LUME-lung 2 研究［31］评价尼达尼布联合培美曲赛对比安慰剂联合培美曲赛治疗复发或难治晚期非鳞NSCLC的疗效及安全性。主要研究终点为PFS，次要终点为OS。尼达尼布组较安慰剂组PFS延长（4.4个月vs3.6个月，P=0.0435），该研究因中期分析未达到预期结果而提前终止。

3.5 莫特沙尼（motesanib）

莫特沙尼是一种高选择性的口服小分子多激酶抑制剂，可作用于VEGFRs、PDGFR及KIT蛋白。MONET1研究［32］采用Ⅲ期、国际多中心、双盲、随机对照评价莫特沙尼联合卡铂/紫杉醇对比安慰剂联合卡铂/紫杉醇。主要研究终点为OS，次要终点为PFS、ORR、不良反应。结果显示：莫特沙尼组较安慰剂组OS无显著差异（13.0个月 vs 11.0个月，P=0.14），PFS（5.6个月 vs 5.4个月，P≤0.001）和 ORR（40%vs 26%，P＜0.001）差异有统计学意义；≥3级不良反应发生率分别为73%和59%。Kubota等［33］对紫杉醇一线治疗晚期NSCLC的疗效及安全性MON-ET1研究中的亚裔进一步分析，结果显示：莫特沙尼组较安慰剂组中位OS延长（20.9个月 vs 4.5个月，P=0.0223），中位PFS分别为7.0个月和5.3个月（P=0.0004），ORR分别为62%和27%（P＜0.0001），亚裔人群获益明显。

3.6 安罗替尼（anlotinib，AL3818）

安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用靶点包括 VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit、Met等，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。ALTER-0303是一项国内多中心、随机对照、双盲、Ⅲ期临床研究［34］，旨在评价安罗替尼作为晚期NSCLC三线治疗的疗效和安全性，主要研究终点为OS。在2017 ASCO年会上公布的ALTER 0303研究结果令人激动，安罗替尼组OS显著获益（9.6个月 vs 6.3个月，P=0.0018），PFS显著延长（5.4个月 vs 1.4个月，P＜0.0001），ORR（9.2%vs 0.7%，P＜0.0001）和 DCR（81.0%vs 37.1%，P＜0.0001）均显著优于对照组。而且安罗替尼显示了良好的安全性，不良事件发生率与对照组相似。该研究为既往多线治疗失败的晚期NSCLC患者提供新的治疗手段，值得进一步探索。

3.7 西地尼布（cediranib）

小分子酪氨酸激酶抑制剂西地尼布作用靶点包括VEGFRs、PDGFR。一项Ⅲ期、双盲、随机对照研究 BR29［35］评估晚期NSCLC西地尼布+卡铂/紫杉醇对比安慰剂+卡铂/紫杉醇的疗效及安全性，主要研究终点为OS。研究提前终止，对最终入组的306例患者进行分析，西地尼布组 ORR提高（52%vs 34%，P=0.001），没有显著增加 PFS（HR＝0.91，95%CI：0.71～1.18，P=0.49）和 OS（HR＝0.94，95%CI：0.69～1.30，P=0.72）。西地尼布组≥3 级不良反应主要是高血压、腹泻和厌食。

3.8 利尼伐尼（linifanib）

利尼伐尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，作用靶点包括VEGFRs、PDGFRs。一项Ⅱ期、双盲、随机对照研究旨在探讨晚期NSCLC一线利尼伐尼联合卡铂/紫杉醇对比安慰剂联合卡铂/紫杉醇的疗效及安全性［36］。138例患者随机分3组，armA安慰剂+卡铂/紫杉醇（n=47）、armB利尼伐尼7.5 mg+卡铂/紫杉醇（n=44）、利尼伐尼12.5 mg+卡铂/紫杉醇（n=47），主要研究终点为PFS，次要研究终点是OS、ORR。结果显示：中位PFS安慰剂组为5.4个月，利尼伐尼7.5mg组为8.3个月（HR=0.51，P=0.022，vs安慰剂组），12.5 mg组为 7.3个月（HR=0.64，P=0.118，vs安慰剂组）；三组OS分别为11.3个月、11.4个月和13个月，差异无统计学意义（P＞0.05）。利尼伐尼组腹泻、血小板减少、高血压、体重下降发生率更高。

3.9 卡博替尼（cabozantinib）

卡博替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以靶向作用于 VEGFR、MET、RET、AXL和 c-Kit等。一项多中心、非盲对照、Ⅱ期临床研究探讨EGFR野生型晚期NSCLC二、三线厄洛替尼对比卡博替尼、厄洛替尼分别联合卡博替尼的疗效及安全性［37］。主要研究终点是PFS，次要研究终点是OS。结果显示：与厄洛替尼组相比，卡博替尼组中位PFS显著延长（4.3个月 vs 1.8个月，P=0.0003），卡博替尼联合厄洛替尼中位PFS亦延长（4.7个月 vs 1.8个月，P=0.0003）。

3.10 阿帕替尼（apatinib）

阿帕替尼是一种新的口服小分子多靶点激酶抑制剂，作用靶点包括VEGFR-2、PDGFR、c-Kit和c-src等。我国学者张力教授的一项多中心、双盲、安慰剂平行对照的Ⅱ期临床研究［38］，旨在评估阿帕替尼治疗二线及以上晚期非鳞NSCLC的疗效及有效性。主要研究终点是PFS，次要研究终点是OS、ORR、DCR、安全性。结果显示：阿帕替尼组较安慰剂组中位PFS明显延长（4.7个月vs 1.9 个月，HR=0.28，95%CI：0.17～0.46，P＜0.0001），ORR、DCR显著优于安慰剂组（12.2%vs 0%，P=0.016；68.9%vs 24.4%，P＜0.0001）。不良事件在阿帕替尼组的发生率更高，主要包括蛋白尿、高血压、手足综合征，但均为轻到中度且可控制。该研究初步表明，阿帕替尼在晚期非鳞NSCLC患者中有较高的有效性及安全性。目前，国内一项多中心、双盲、随机对照Ⅲ期临床试验（ANSWER研究，NCT02332512）正在进行中，旨在评价甲磺酸阿帕替尼三、四线治疗EGFR野生型，晚期非鳞NSCLC。NSCLC患者的有效性和安全，值得期待。几项阿帕替尼联合化疗二线治疗晚期 NSCLC的临床试验（NCT02780778、NCT02974933、NCT03256721）正在进行，有望带来新的循证医学证据。

4 展望

综上所述，单克隆抗体以及小分子多靶点激酶抑制剂通过TKIs抑制VEGF/VEGFR通路而抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤增殖、复发以及转移。目前研究已证明贝伐单抗和雷莫芦单抗可改善NSCLC的OS、PFS；而部分多靶点激酶抑制剂能显著改善PFS，但部分无效，甚至出现不可耐受毒性，大多数TKIs改善NSCLC OS尚不明确。安罗替尼在晚期NSCLC多线中的疗效值得期待。抗血管生成治疗作为一种有效抗肿瘤治疗策略，还存在诸多问题亟待解决。比如，有待寻找预测抗血管生成药物的分子靶标，为肿瘤精准治疗及个体化治疗奠定基础；有待提示抗血管生成的耐药分子机制；如何预防抗血管生成药物对正常血管活性造成的损伤；抗血管生成和免疫治疗联合的前景；在未来研究中，可能更需要关注肿瘤血管生成的微环境、免疫、神经内分泌因素，对肿瘤血管生成机制进一步深入探索，为抗肿瘤治疗提供新的方向和策略。

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