毋玉婷，郭宝英，祁鹏志，陈 宇，吕振明，吴常文

（浙江海洋大学海洋科学与技术学院，国家海洋设施养殖工程技术研究中心，浙江舟山 316022）

·综述·

水生衰老模式动物研究进展

毋玉婷，郭宝英，祁鹏志，陈 宇，吕振明，吴常文

（浙江海洋大学海洋科学与技术学院，国家海洋设施养殖工程技术研究中心，浙江舟山 316022）

水生动物数目和种类繁多，水圈是地球上生命的发源地。衰老是生物界的普遍现象与规律，近年衰老相关研究成为生物学研究热点，但目前对于水生动物的衰老研究还远远不足。本文就衰老经典理论进行了系统的综述，分析了衰老模式生物建立的原因及其特点，阐述了衰老在水生模式动物中的表现，旨在为水生动物衰老研究提供理论依据与参考；同时，本文对衰老研究在曼氏无针乌贼上的应用前景进行了展望，对曼氏无针乌贼的资源恢复及增养殖产业必将有重要的指导意义。

衰老；衰老模型；水生动物；曼氏无针乌贼

衰老(aging)又称老化，是生物的基本内在特征，也是一种自然发生规律，是一个十分复杂的生物学现象，可分为生理性衰老与病理性衰老两类，是指生物在发育成熟后自身机能减退、内环境稳定能力与应急能力下降，趋向死亡，不可逆转的现象[1]，衰老的到来使机体对外环境的适应能力与抵抗能力降低，增大死亡的可能性。衰老常常导致诸如高血压、冠心病、恶性肿瘤等疾病的发生，如何延缓衰老早已成为人类进行生命科学研究的一个重要课题。目前衰老研究和癌症研究处于同等重要地位，人们一直对衰老的机理及延缓方法进行研究。近年来各国学者在抗衰老的研究中取得了许多进展，并相继提出了多种衰老学说，例如：遗传控制说、自由基损伤说、代谢产物交联说、体细胞突变说、差错积累说、免疫紊乱说等等[2]。同时，随着衰老研究及分子生物学的快速发展，衰老的机理研究已逐渐走向分子与基因水平。在水生动物中已有衰老研究相关内容，水生动物衰老的机理研究也会对衰老机制研究进行补充，从而给人体衰老研究以启示与线索。本文就衰老经典理论进行了系统的综述，分析了衰老模式生物建立的原因及其特点，阐述了衰老在水生生物中的表现，旨在为水生生物衰老研究提供理论依据与参考。

1 衰老理论

到目前为止已有超过300种衰老假说，且数量还在增加，人们对衰老的机理有了更深层次的认识，在大量实验证据的基础上提出了许多新学说。衰老理论的繁多反映出导致衰老的因素不是单一的，而是由各种因素共同决定的。以下是几种经典的衰老研究理论。

1.1 端粒理论

端粒是染色体末端的一种特殊结构，它的主要作用在于保护DNA在复制过程中的完整性，使其不会出错从而造成染色体的畸变。端粒的长度会随着细胞的分裂而逐渐缩短，端粒长度主要取决于端粒酶的活性。1938年MLLER等从果蝇染色体末端研究提出“端粒”的概念；1978年JESORPH在对四膜虫的研究中得出端粒由富含鸟嘌呤(G)的重复序列组成的结论；1991年HARLEY提出衰老的端粒假说，后来WRIGHT等在实验中证实了端粒的增龄性缩短是导致人类体细胞衰老的重要原因之一；CHANG和同事研究发现端粒明显缩短可能由端粒相关蛋白CDC1基因复合性杂合子突变引起[3]，会引起不同部位细胞的衰老；2011年有实验证明在老鼠体内激活端粒酶、提升端粒水平将会逆转衰老过程[4]，如果此项成果可应用于人类的抗衰老研究无疑具有重要的意义。端粒被称为生命的“分子钟”，对于端粒的研究将任重道远。

1.2 线粒体DNA损伤学说

线粒体DNA(mtDNA)是线粒体中的遗传物质，线粒体为一系列细胞过程提供能量（ATP）。线粒体DNA的损伤会引起多种疾病，同时，也会使细胞开始恶化、出现衰老。DNA损伤修复学说认为，DNA的修复机制能够修复受损的DNA，但是随着衰老的出现，这种修复能力逐渐下降，导致受损NDA错误累积，引起基因及其表达异常，最终使生物走向衰老、死亡。线粒体基因组在生理的许多层面都有重大影响，线粒体DNA序列的变异会影响代谢和衰老。在衰老线粒体DNA中出现突变和删除也会促进衰老的加速[5]。多数出现在成年以及老年细胞中的线粒体DNA突变并非由于氧化损伤，而是因为生命早期的复制错误[6]，这一结论与早期的预测大相径庭。因此今后的研究应致力于如果通过人为干预减少线粒体DNA的突变是否能够延长寿命、减缓衰老。

1.3 自由基理论

HARMAN在1956年提出衰老的线粒体自由基理论，该学说认为：随着年龄的增长，细胞会发生积累性氧化损伤，而线粒体生成的自由基是导致这一现象的主要原因。这种影响的积累引起了细胞损伤、凋亡乃至老化死亡[7]。随着研究的深入，研究者们发现了很多具有生物活性的氧自由基以及不少非自由基类活性氧，认为“活性氧”（ROS）这一概念比自由基更准确，涵盖面更广，因此SOHAL、YU教授后来又提出了“氧化应激衰老理论”。然而与过去得出的结论不同的是，近年实验研究发现，活性氧并不是简单只会对机体产生危害、加速衰老，在细胞内特定区域特定浓度下也会发挥抗衰老的作用[8]。ROS发挥的作用取决于它所处的浓度区间，如果高于特定临界值或持续存在，会促进衰老；如果低于临界值，反而会促进细胞恢复稳定状态。因此ROS本身对于衰老并不具有正负意义或功能。这一结论的得出是对过去传统的自由基理论的一种修正。

1.4 细胞衰老学说

细胞在经历一定次数的有丝分裂后，逐渐进入周期停滞状态，细胞的增殖、分化能力和生理功能逐渐发生衰退。细胞衰老后死亡、新生细胞生长更替，这一循环往复的过程是细胞生长和新陈代谢的必然规律，也是使衰老细胞不会堆积过多从而维持机体正常生命活动的保证。引起细胞衰老的机制有很多，主要包括端粒的磨损（被称为重复性衰老）、氧化应激、癌基因表达和DNA损伤信号[9]。近期在小鼠实验研究中发现，清除衰老细胞可以延迟肿瘤的发生，减轻肿瘤恶化状况，延长寿命，同时未发现明显的副作用[10]。这一发现表明，衰老细胞的治疗性清除也许能够延长健康寿命。

1.5 衰老基因学说

生物体的不同物种有其特定寿命，最高寿限与遗传相关，基因是遗传的物质基础，衰老的原发变化发生在基因组水平。目前普遍认为,遗传在生物的衰老过程中起主导作用，有人提出了“衰老基因”的观点，并且也有实验证实确实存在与衰老相关的基因。衰老相关研究进入了“分子与基因时代”，开始关注细胞衰老时的基因表达变化，研究的焦点开始聚集于衰老基因、抗衰老基因、原癌基因等表达调控与衰老关系上。

1.5.1 Klo tho基因

1997年MAKOTO等报道,小鼠kl(Klo tho)基因似是“长寿基因”。它可抑制小鼠衰老表型。Klotho小鼠是一种突变型小鼠，其寿命仅有8至9周，出现了生育能力丧失、活动明显减少、骨质疏松、易患动脉粥样硬化等衰老表征，类似人类早衰的症状。并且通过研究发现，将正常的Klotho蛋白注入表达内源性Klotho基因的器官，可以改善全身性衰老症状，这说明Klotho蛋白是一种抗衰老体液因子[11]。有实验证据显示，提升小鼠的Klotho基因水平有可能对认知、学习与记忆能力有所增强。这一发现可能会对治疗阿尔茨海默病以及其他痴呆病症有所助力[12]。

1.5.2 Werners基因

Werners综合征又称为早老综合症，是一种人类常染色体隐性遗传疾病，其常染色体隐性基因位于8号染色体上，病人的DNA损伤修复、转录有异常表现，细胞的体外可传代数远低于同龄人。因此，有学者认为正常Werners基因很有可能是抗衰老基因。

1.5.3 p16，p21，p53 基因

在衰老细胞中，p21的转录产物比在年轻细胞中有所增高，相应地p21蛋白含量也升高，并且在年轻细胞中p21过量表达可抑制细胞周期的进程，这提示了p21基因是衰老基因[13]。p16蛋白水平在衰老成纤维细胞中较年轻细胞高10倍以上，并且在永生细胞系中常突变或缺失[14]，这表明p16也是衰老基因。p53被认为是治疗癌症的关键，是一个抗癌基因。有报道指出，老年小鼠脾组织中p53基因的转录产物mRNA含量及p53蛋白的相对含量随年龄增多，而且刺激p53蛋白水平和磷酸化形式在青龄和老龄细胞间无明显差别[15]，p53具有抑制cyclinA表达的作用[16]，因此，p53在细胞老化中的重要作用的发挥可能要通过其他因子的介导。

1.5.4 clk、daf-2基因

有研究发现，线虫Caenorhabditis elegans的寿限与clk基因以及daf家族的daf-2基因相关。daf基因编码与蠕虫发育相关传递途径中某些蛋白分子的基因有关，而clk则通过影响染色体的结构和功能起作用，它们又称生物钟基因，二者均是与衰老相关的基因。除以上几种基因外，近年来随着实验进程推进，研究者们陆续发现了新的与衰老相关的基因。有实验发现，关闭老年实验鼠的Per2基因后实验鼠的免疫力会得到提升，从而延长寿命，但这一发现是否同样适用于人类仍有待进一步研究[17]。由上述可以发现，衰老相关理论尽管数量繁多，但现有种种却没有一个能够独立完整地阐明衰老发生的根本原因，但是通过这些理论可以得知与衰老相关的因素，从各个层面探讨衰老原因。

2 衰老研究生物模型

自然衰老是漫长的、逐渐发展而来的，如果用自然衰老的动物作为研究对象，存在自然周期长、衰老程度参差不齐等缺点，不利于研究，因此需要借助实验手段，利用动物模型应用于衰老研究领域来再现衰老机制。

2.1 模式动物的建立

在衰老研究领域中，某些动物的生理和病理过程与人类或其他动物有很多相似之处，可以拿来作为参照。研究者通过选择某一物种来进行试验，用于揭示某种具有普遍规律的生命现象，这一被选定的物种就被称为模式动物(Model animal)，又称为模型生物。模式动物有三个主要类型：基因生物模型、实验动物模型、基因组生物模型。基因生物模型的物种具有遗传分析优势，能够建立高度详细的基因地图，例如果蝇和线虫；实验动物模型主要是具有实验优势的物种，它们操作简单，例如鸡、非洲爪蟾；基因组生物模型主要是与人类基因接近的动物，如小鼠。

2.2 衰老模式动物

模式动物的特点是：能够代表生物界的某一大类群；易于在实验室内饲养和繁殖；世代短、子代多、遗传背景清楚；容易进行实验操作，特别是具有遗传操作的手段和表型分析的方法。建立成功的衰老动物模型，对于人类更好研究衰老机制以及抗衰老药物有十分重要的意义。衰老动物模型大多是依据现代衰老学说而建立，如O3损伤衰老模型是根据自由基理论而设计；去胸腺衰老模型是根据免疫学说而建立；采用大剂量D-半乳糖所致的亚急性衰老模型是根据代谢学说而建立；用老龄动物做自然衰老模型如大、小鼠衰老模型等。

3 水生动物的衰老研究与模型动物

在水生动物的衰老研究领域，目前也出现了几种衰老模型动物：在海马中注射氯化铝造成的急性衰老模型得到了大家的认可[18]；REZNICK等[19]应用虹鳚鱼作为衰老模型，来阐述了衰老的机制和过程；鱼类中的斑马鱼、假鳃鳉鱼以及头足类中的章鱼也有较丰富的衰老方面的研究：斑马鱼成为一种新型模式生物得到不断深入的研究和广泛的应用；小型一年生鱼类，特别是假鳃鳉属鱼，具有极短的寿命、易于在实验室饲养、取材方便并与哺乳动物存在许多解剖学和组织学上的共性的特点，近年来成为衰老研究的热门模式生物；学者在章鱼体内发现了“衰老激素”，让人们引起了对头足类的衰老相关研究的重视。

3.1 鱼类衰老

由于对鱼类研究的不断深入，近年来鱼类逐渐成为一种研究脊椎类动物的生长与疾病的模型生物。特别是一年生鱼类，因为其体型小、生长快、繁殖力强且生命周期短的特征，与其他鱼类相比，是更好更方便地应用于衰老研究的优良材料，有助于研究者在完整的生命周期中进行观测、实验。1963年学者COMFORT首先对假鳃鳉属虹鳉Poecila reticulata进行了研究；在WALFORD[20-22]等和MARKOFSKY[23-27]等研究者们分别对贝氏珠鳉Austrolebias bellottii和贡氏假鳃鳉进行的衰老研究中发现，这两类鱼都具有明确的预期寿命，通过限制饮食和保持低温可以延长寿命，并且发现它们的肝、肾、眼和胸腺会随着月龄增加而发生组织退化[28]。近年通过对弗氏假鳃鳉Nothobranchius furzeri和斑马鱼（zebrafish）等进行衰老研究，发现了哺乳动物衰老相关标记，如衰老色素脂褐素、衰老关联β半乳糖苷酶和神经退变，都会随着年（月）龄的增加而上升[29-31]；人类衰老相关基因，如IGF-1R、MTP、p66shc和SIRT1等也在鳉鱼中存在[32-33]。这些说明鱼类动物衰老机制与哺乳动物存在许多共同特征，许多哺乳动物衰老标记也适用于鱼类。鱼类种类繁多，具有十分丰富的基因资源，可以其为模型深入研究衰老以及老年疾病产生的机制。

3.1.1 斑马鱼

斑马鱼Danio rerio是属于鲤科短担尼属的一种硬骨鱼，原产于印度、孟加拉等国。由于该鱼个体小、易于饲养、3个月即达性成熟、繁殖力强、操作方便，并且哺乳动物90%以上的基因在斑马鱼中都具有同源基因，所以是一种很理想的模式生物。在1999年JAGADEESWARAN等研究者认为斑马鱼可以作为研究药物治疗的一种模型；Gerhard G S等[34～35]第一次将斑马鱼用于衰老研究；2004年KELLER等[36]研究者将该模型利用在人类老年病研究中；KISHI发现了研究衰老时应用斑马鱼会改变机体功能，并积累了大量数据，为老年病研究提供了新的视角[37～38]。斑马鱼作为新型的模式生物，与细胞和小鼠相比，具有高通量、给药方法、生物和靶点等优势，因此，斑马鱼活体高通量药物筛选(whole-animalHTS,W-HTS)已广泛应用于药物筛选领域[39]。此外，2013年国内成立的斑马鱼1号染色体全基因敲除联盟（Zebrafish All Genes KO Consortium for Chromosome 1,ZAKOC)启动了1号染色体全基因（1418个基因，包括编码和非编码基因）敲除项目，2014年10月此项目宣布中国科学家基本敲除了斑马鱼1号染色体上基因，这也是世界上科学家首次完成斑马鱼1号染色体全基因敲除计划，为研究人类疾病演化及治疗奠下科学基石，其相关成果和数据将为人类疾病的研究提供更多具有临床应用价值的有效信息，也将会在衰老研究领域中显示更大的作用。

3.1.2 鳉鱼

鳉鱼是另一种具有显著衰老特征的鱼类，假鳃鳉鱼已在衰老研究中呈现出巨大价值，将会成为能够发现更多调控生命过程因素的一种模型生物。目前对于假鳃鳉的衰老研究主要是在弗氏假鳃鳉和拉氏假鳃鳉N.rachovii上。

HERRERA等研究者们发现拉氏假鳃鳉有利的系统进化地位、大约9个月的寿限使其有可能作为研究衰老的模式动物。在拉氏假鳃鳉中可以很容易克隆到较近物种中保守性好的基因，因此具有研究衰老相关基因的明显优势[40]。HSU等研究者们利用免疫组化、生物化学以及基因技术，研究了发育的不同阶段相关的衰老标记又进一步证实拉氏假鳃鳉可以作为衰老模式动物[41]。

2006年TERZIBASI等研究者们证实弗氏假鳃鳉也可以作为研究衰老的模式动物。之后，VALEMZAMO等研究者们发现温度是影响弗氏假鳃鳉衰老进程的一个因素，其在低温下虽易患疾病，但存活下来的个体寿命更长[42]。2009年HATMANN等研究了染色体端粒长度以及端粒酶基因表达和不同品系弗氏假鳃鳉衰老之间关系[43]。2010年Cicco等研究者们发现弗氏假鳃鳉的肿瘤发生率高低与组织的衰老程度一致，这不仅证实弗氏假鳃鳉可以作为研究衰老的模式动物，而且也说明可以用于研究衰老相关肿瘤形成的分子机制[44]。弗氏假鳃鳉寿命一般为100天左右，现有研究结果表明，抗氧化药物白藜芦醇可延缓弗氏假鳃鳉的衰老并使其寿命增加近50%[45]。

目前，假鳃鳉鱼中又出现了一种新型衰老动物模型，即贡氏假鳃鳉Nothobranchius guentheri。MARKOFSKY等学者们先后报道了贡氏假鳃鳉雄鱼成熟期与寿命的关系[46]，对雄鱼的生长状况加以统计[47]，他还分析了雄鱼体内的重要组分如体脂、水和蛋白会随着生长而改变[48]、不同季节（光照）和温度对胚胎滞育期的影响[49]、肝脏的衰老变化[50]、肾脏的组织病理学观察[51]，以及成鱼的存在对卵滞育期延长的影响[52]；BALMER报道了衰老对贡氏假鳃鳉体内能量储存的影响[53]，COOPER从组织细胞学上探讨了衰老变化和免疫系统之间可能的关联，但尚未完全证实[54]。MATIAS还发现卵壳对胚胎滞育及抵抗外部化学损害具有重要的作用等[55]。使用白藜芦醇研究对贡氏假鳃鳉野生型种群在寿命、认知能力、衰老相关组织学的标记等多方面的效果时，研究表明使用白藜芦醇后可以延长贡氏假鳃鳉的寿命，但不会影响它们的身体大小，而且其认知能力和运动能力也有所提升。更多的实验数据证明，白藜芦醇不仅有预防贡氏假鳃鳉神经退化的性能，并且还能减缓脂褐质形成过程和β半乳糖苷酶的表达活动等与衰老相关的组织学标记[56]。

3.2 头足类的衰老研究

头足类Cephalopods是一类较为高等的海产软体动物，由鹦鹉螺亚纲Nautiloidea和鞘亚纲Coleoidea组成。中国近海头足类资源丰富，在海洋渔业中占有重要地位，是重要的海洋生物资源[57]。中小型头足纲生长迅速、生命周期短，寿命只有1～2年，一生中只生殖1次，雌性亲体在护卵过程中通常不摄食，孵化后期常死掉。很多情况下，头足类产卵或护卵结束也就意味着生命的终结[58]，繁殖后死亡已成为中、小型头足类的共同特性。因此对头足类的衰老机制研究将对于衰老研究领域发挥巨大潜力。

3.2.1 章鱼的衰老

3.2.1.1章鱼衰老的特征

章鱼衰老后食量会降低直到进食完全停止，体重逐渐减轻，改变身体颜色的能力大大降低，再生能力和伤口愈合的能力也降低或消失。衰老章鱼肝脏体积可以缩小到年轻章鱼最大肝脏的1/3，消化酶活力仅为年轻章鱼的8.1%，这说明了衰老章鱼消化功能下降及代谢率缓慢的原因。衰老章鱼腕中神经细胞核变得很小且呈圆形，失去了一些精细结构，因而影响了腕的活动和活动失调。

3.2.1.2章鱼衰老的原因探究

目前，对于与生殖有关的死亡有两种说法，一种认为死亡是由于生殖的极度消耗所引起的；另一种认为是一种生存策略，双亲生殖后尽快退出生殖期、死亡可以为年轻个体留出更多资源，有利于后代存活，能够保证种群延续。KIRKWOOD在1977年提出弃置理论[59]，认为在自然选择的压力下，能量在繁殖后代与长寿之间存在一个能量平衡问题，当能量投资于繁殖时，用来维护体细胞的能量就少了，因此寿命很短，倘若将能量投资于体细胞维护，那么寿命会延长。在自然界中，一些小型动物就是这样，面对进化压力它们会将能量投入到快速生长和繁殖，而不是发育强大的免疫系统上。

章鱼的生殖和死亡都是受激素控制的。视腺(Optic gland)就是章鱼的激素组织。视腺是与生殖调控有关的内分泌器官，可以调节性腺的发育和成熟以及其他生理行为。处在产卵期的乌贼、章鱼等头足类会减少摄食，身形日渐消瘦，且出现大量死亡。雌性亲体由于产卵能量消耗巨大，死亡的速度更快。雌章鱼与雄章鱼交尾产卵后，便减少取食活动，出现护卵行为，雌章鱼的护卵行为大约要持续一个月左右，直到卵孵化为止。此后大约再过10 d左右，雌章鱼便会死去。

20世纪70年代学者WODINSKY对一种章鱼Octopus hummelincki研究后发现视腺会影响章鱼的进食、生长、交配、就巢性和寿命。解剖后发现，雌章鱼眼窝后面的一对腺体（“视腺”）分泌物的浓度达到极限值时，会抑制进食，死亡随之发生。移除视腺后，乌贼的寿命会得到延长：当去掉一个产卵期的章鱼视腺后，会延长了3个月寿命；如果两个都移除后大约两周就会恢复摄食，而且与正常的对照组相比，摄食显著增加，会继续生长，寿命甚至可以延长到9个月[60]。因此有科学家称章鱼的视腺为“死亡腺”，视腺释放的这种分泌物为“死亡激素”。至于这种分泌物具体是如何影响到章鱼的衰老过程，其背后的机理是何，仍有待进一步研究。

3.2.2 乌贼的衰老与死亡

3.2.2.1乌贼的死亡

乌贼同章鱼等其他头足类一样，在产卵后会很快死掉。在乌贼类的产卵场，繁殖活动结束后的海面，漂流着大量的掉头乌贼或乌贼内壳[61]。沿岸张网中经常会出现濒临死亡的乌贼,并且经常可以发现有断头乌贼及乌贼内壳在海面漂浮的现象,但在近海机轮拖网中都没有捕捞到无针乌贼。同时在8月前后,在沿岸张网中捕捞的都是小于100毫米的幼乌贼。这说明,产卵后的乌贼都告死亡[62]。

3.2.2.2曼氏无针乌贼的衰老与死亡

曼氏无针乌贼Sepiella japonica de Rochebrune，又叫日本无针乌贼，是东海重要的经济种，有很高的食用、药用及经济价值。曼氏无针乌贼生命周期一般只有一年，其资源量是由当年的补充群体所组成[63]。但是自20世纪70年代中期以来，由于环境条件的恶化、渔民过度捕捞，我国曼氏无针乌贼的资源遭到极大的破坏甚至已趋于枯竭[64]。为了迅速恢复我国的曼氏无针乌贼资源、开展资源修复工作，加大人工养殖曼氏无针乌贼力度、实行苗种增殖放流，使这一宝贵的自然资源得到一定的恢复就成为当前的重要任务。曼氏无针乌贼在性腺发育成熟后会进行交配、产卵，产卵后的雌体消瘦而虚弱，不久即陆续死亡，有些死亡的雌体卵巢中尚存留不少大小不等的未成熟卵子。在养殖的曼氏无针乌贼的产卵期中发现，雌性乌贼由于产卵能量消耗巨大，死亡速度更快，死亡时腹中遗留有大量卵未产出[65]。曼氏无针乌贼较鱼虾类怀卵量较低，平均怀卵量仅为1 800粒，并且产卵量只有40%，亲本死亡时卵巢中还残留大量卵没有产出，造成了卵的巨大浪费，使产卵量严重降低，对乌贼资源的繁衍造成了严重的阻碍，也使乌贼群体不能得到有效的补充。如果可以延期乌贼的衰老，确保乌贼受精卵顺利孵化，使其可以至少在排完卵后死亡，就可达到提高乌贼养殖产量以及养护乌贼资源的目的。

在当前曼氏无针乌贼资源衰竭的情况下，保护和修复曼氏无针乌贼变得刻不容缓，如何提高曼氏无针乌贼产卵量及延缓其衰老、延长其寿命，是最为亟需解决的问题。然而，目前国内外尚无曼氏无针乌贼的相关研究报道。如能对提高曼氏无针乌贼产卵量及其衰老机制进行研究，将必然会在曼氏无针乌贼养殖产业中产生巨大影响，对于人工选育和增殖放流事业的发展都将有重大的意义。

4 结语

虽有众多理论与假说，但目前衰老机制问题仍未得到解决，许多相关现象与实验结果也未能得到解释。衰老是一个复杂的生物过程，机体在内源性（如细胞损伤、端粒缩短、线粒体DNA损伤、活性氧等）和外源性的共同作用下发生衰老，既受基因的调控，也受到外界因素的影响，衰老也并非由单一基因决定，而是一连串基因激活和阻抑及各自产物相互作用的结果[66]。衰老并不是一个静态的细胞终点，它是与组织修复和癌症以及衰老过程相关的一系列动态细胞状态。当前衰老研究主要集中于哺乳动物，而对于水生动物的衰老研究还远远不足，因此建立更多水生模式动物，利用众多衰老学说和动物的特征加以研究与验证，为揭示其衰老原因、衰老机制提供线索与参考而奠定基础，同时，通过研究成果研制出海洋药物、功能保健品等均会对延缓人类衰老产生重要作用，因此，很有必要对水生生物衰老研究加以重视。

[1]邹承鲁.当代生物学[M].北京:中国致公出版社，2000.

[2]童坦君,张宗玉.医学老年学[M].北京:人民卫生出版社，2006.

[3]GU Peili,CHANG S.Functional characterization of human CTC1 mutations reveals novel mechanisms responsible for the pathogenesis of the telomere disease Coats plus[J].Aging Cell,2013,12(6):1 100-1 109.

[4]JASKELIOFF M,MULLER F L,PAIK J H,et al.Telomerase reactivation reverses tissue degeneration in aged telomerase-deficient mice[J].Nature,2011,469:102-106.

[5]PARK C B,LARSSON N G.Mitochondrial DNA mutations in disease and aging[J].Cell Biol,2011,193:809-818.

[6]AMEUR A,STEWART J B,FREYER C,et al.Ultra-deep sequencing of mouse mitochondrial DNA:mutational patterns and their origins[J].PloS Genet,2011,7(3):118-124.

[7]HARMAN D.Aging:a theory based on free radical and radiation chemistry[J].Journal of Gerontology,1956,11(3):298-300.

[8]SCHAAR C E,DUES D J,SPIELBAUER K K,et al.Mitochondrial and Cytoplasmic ROS Have Opposing Effects on Lifespan[J].PLOS Genetics,2015,11(2).

[9]KUILMAN T,MICHALOGLOU C,MOOI W J,et al．The essence of senescence[J].Genes Dev,2010,24(22):2 463-2 479.

[10]BAKER D J,CHILDS B G,DURIK M,et al.Naturally occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan[J].Nature,2016,530(16932):184-189

[11]王芳芳,张玉亭.衰老相关基因研究进展[J].临床荟萃,2004,19(11):659-660.

[12]DUBAL D B,YOKOYAMA J S,LEI ZHU,et al.Life Extension Factor Klotho Enhances Cognition[J].Cell Reports,2014,7(4):1 065-1 076.

[13]JOHNSON M,DIMITROV D,VOJTA P J,et al.Evidence for a p53-independent pathway for upregulation of SDI1/CIP1/WAF1/P21 RNA in human cells[J].Mal Carcinog,1994,11(2):59-64.

[14]TAM S W,SHAY J W,PAGANO M.Differential expressionand cell cycle regulation of the cyclic-dependent kinase 4 inhibitor p16Ink4[J].Cancer Res,1994,54(22):5 816-5 820.

[15]AFSHARI C A,VOJTA P J,ANNAB L A,et al.Investigation of the role of G1/S cell cycle mediators in cellular senescence[J].Exp Cell Res,1993,209(2):231-237.

[16]YAMAMOTO M,YOSHIDA M,ONO K,et al.Effect of tumor suppressors on cell cycle-regulatory genes:RB suppresses p34cdc2 expression and normal p53 suppresses cyclin A expression[J].Exp Cell Res,1994,210(1):94-101.

[17]WANG J W,MORITA Y,HAN B,et al.Per2 induction limits lymphoid-biased haematopoietic stem cells and lymphopoiesis in the context of DNA damage and ageing[J].Nature Cell Biology,2016,18:480-490.

[18]魏小龙,张永祥.老年性痴呆动物模型研究进展[J].中国药理学通报,2000,16(4):372-376.

[19]REZNICK D,BRYANT M,HOLMES D.The evolution of senescence and post-reproductive lifespan in guppies(Poecilia reticulata)[J].Plos Biol,2006,4(1):136-143.

[20]LIU R K,WALFORD R L.Observations on the lifespans of several species of annual fishes and of the world's smallest fishes[J].Exp Gerontol,1970,5(3):241-246.

[21]LIU R K,WALFORD R L.Mid-life temperature-transfer effects on life-span of annual fish[J].J Gerontol,1975,30(2):129-131.

[22]WALFORD R L,LIU R K,TROUP G M,et al.Alterations in soluble/insoluble collagen ratios in the annual fish,Cynolebias bellottii,in relation to age and environmental temperature[J].Exp Gerontol,1969,4(2):103-109.

[23]MARKOFSKY J,PERLMUTTER A.Age at sexual maturity and its relationship to longevity in the male annual cyprinodont fish,Nothobranchius guentheri[J].Exp Gerontol,1972,7(2):131-135.

[24]MARKOFSKY J.Longitudinal and cross-sectional observations of growth and body composition with age in laboratory populations of the male annual cyprinodont fish,Nothobranchius guentheri[J].Exp Gerontol,1976,11(5-6):171-177.

[25]MARKOFSKY J,MATIAS J R.The effects of temperature and season of collection on the onset and duration of diapause in embryos of the annual fish Nothobranchius guentheri[J].J Exp Zool,1977,202(1):49-56.

[26]MARKOFSKY J,MILSTOC M.Aging changes in the liver of the male annual cyprinodont fish,Nothobranchius guentheri[J].Exp Gerontol,1979,14(1):11-20.

[27]MARKOFSKY J,MILSTOC M.Histopathological observations of the kidney during aging of the male annual fish Nothobranchius guentheri[J].Exp Gerontol,1979,14(3):149-155.

[28]HERRERA M,JAGADEESWARAN P.Annual fish as a genetic model for aging[J].Gerontol A Biol Sci Med Sci,2004,59(2):101-107

[29]HSU C Y,CHIU Y C,HSU W L,et al.Age-related markers assayed at different developmental stages of the annual fish Nothobranchius rachovii[J].Gerontol A Biol Sci Med Sci,2008,63(12):1 267-1 276.

[30]HSU C Y,CHIU Y C.Ambient temperature influences aging in an annual fish(Nothobranchius rachovii)[J].Aging Cell,2009,8(6):726-737.

[31]VALENZANO D R,TERZIBASI E,CATTANEO A.Temperature affects longevity and age-related locomotor and cognitive decay in the short-lived fish Nothobranchius furzeri[J].Aging Cell,2006,5(3):275-278.

[32]Hartmann N,REICHWALD K,LECHEL A,et al.Telomeres shorten while Tert expression increases during aging of the shortlived fish Nothobranchius furzeri[J].Mech Aging Dev,2009,130(5):290-296.

[33]CICCO E D,TOZZINI E T,ROSSI G,etal.The short lived annual fish Nothobranchius furzeri shows a typical teleostaging process reinforced by high incidence of age-dependent neoplasias[J].Exp Gerontol,2010,46(4):249-256.

[34]GERHARD G S.Comparative aspects of zebra fish(Danio rerio)as a model for aging research[J].Exp Gerontol,2003,38(11-12):1 333-1 341.

[35]GERHARD G S,CHENG K C.A call to fins Zebrafish as a gerontological model[J].Aging Cell,2002,1(2):104-111.

[36]KELLER E T,MURTHA J M.The use of mature zebrafish(Danio rerio)as a model for human aging and disease[J].Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol,2004,138(3):335-341.

[37]KISHI S,UCHIYAMA J,BAUGHMAN A M,et al.The zebrafish as a vertebrate model of functional aging and very gradual senescence[J].Exp Gerontol,2003,38(7):777-786.

[38]KISHI S.Functional aging and gradual senescence in zebrafish[J].Ann N Y Acad Sci,2004,1019:521-526.

[39]NORTH T E,GOESSLING W,WALKLEY C R,et al.Prostaglandin E2 regulates vertebrate haematopoietic stem cell homeostasis[J].Nature,2007,447(7147):1 007-1 011.

[40]WOODHEAD A D.Aging,the fishy side:an appreciation of Alex Comfort’s studies[J].Exp Gerontol,1998,33(1/2):39-51.

[41]GERHARD G S,KAUFFMAN E J,WANG X J,et al.Lifespans and senescent phenotypes in two strains of zebrafish(Danio rerio)[J].Exp Gerontol,2002,37(8-9):1 055-1 068.

[42]MURTHA J M,KELLER E T.Characterization of the heat shock response in mature zebrafish(Danio rerio)[J].Exp Gerontol,2003,38(6):683-691.

[43]GENADE T,BENEDETTI M,TERZIBASI E,et al.Annual fishes of the genus Nothobranchius as a model system for aging research[J].Aging Cell,2005,4(5):223-233.

[44]HSU C Y,CHIU Y C.Ambient temperature influences aging in an annual fish(Nothobranchius rachovii)[J].Aging Cell,2009,8(6):726-737.

[45]VALENZANO D R,TERZIBASI E,GENADE T,et al.Resveratrol prolongs lifespan and retards the onset of age-related markers in a short-lived vertebrate[J].Curr Biol,2006,16(3):296-300.

[46]MARKOFSKY J,PERLMUTTER A.Age at sexual maturity and its relationship to longevity in the male annual cyprinodont fish,Nothobranchius guentheri[J].Exp Gerontol,1972,7(2):131-135.

[47]MARKOFSKY J,PERLMUTTER A.Growth differences in subgroups of varying longevities in a laboratory population of the male annual cyprinodont fish,Nothobranchius guentheri(Peters)[J].Exp Gerontol,1973,8(2):65-73.

[48]MARKOFSKY J.Longitudinal and cross-sectional observations of growth and body composition with age in laboratory populations of the male annual cyprinodont fish,Nothobranchius guentheri[J].Exp Gerontol,1976,11(5-6):171-177.

[49]MARKOFSKY J,MATIAS J R.The effects of temperature and season of collection on the onset and duration of diapause in embryos of the annual fish Nothobranchius guentheri[J].J Exp Zool,1977,202:49-56.

[50]MARKOFSKY J,MILSTOC M.Aging changes in the liver of the male annual cyprinodont fish,Nothobranchius guentheri[J].Exp Gerontol,1979,14(1):11-20.

[51]MARKOFSKY J,MILSTOC M.Histopathological observations of the kidney during aging of the male annual fish Nothobranchius guentheri[J].Exp Gerontol,1979,14(3):149-155.

[52]INGLIMA K,PERLMUTTER A,MARKOFSKY J.Reversible stage-specific embryonic inhibition mediated by the presence of adults in the annual fish Nothobranchius guentheri[J].J Exp Zool,1981,215(1):23-33.

[53]BALMER R T.The effect of age on body energy content of the annual cyprinodont fish,Nothobranchius guentheri[J].Exp Gerontol,1982,17(2):139-143.

[54]Cooper E L,Zapata A,Barrutia M G,et al.Aging changes in lymphopoietic and myelopoietic organs of the annual cyprinodont fish,Nothobranchius guentheri[J].Exp Gerontol,1983,18(1):29-38.

[55]MATIAS J R.The stage-dependent resistance of the chorion to external chemical damage and its relationship to embryonic diapause in the annual fish,Nothobranchius guentheri[J].Experientia,1984,40(7):753-754.

[56]Hsu C Y,Chiu Y C,Hsu W L,et al.Age-related markers assayed at different developmental stages of the annual fish Nothobranchius rachovii[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2008,63(12):1 267-1 276.

[57]齐钟彦.中国经济软体动物[M].北京:中国农业出版社，1998：284-303.

[58]LAPTIKHOVSKY V V,ARKHIPKIN A I,HOVING H J T.Reproductive biology in two species of deep-sea squids[J].Mar Biol,2007,152(4):981-990.

[59]KIRKWOOD T B.Evolution of aging[J].Nature,1977,270(5635):301-304.

[60]WODINSKY J.Hormonal Inhibition of Feeding and Death in Octopus:Control by Optic Gland Secretion[J].Science,1977,198(4320):948-951.

[61]董正之.世界大洋经济头足类生物学[M].济南:山东科学技术出版社,1991,8:21.

[62]倪正雅,徐汉祥.浙江近海曼氏无针乌贼年龄和生长的初步探究[J].海洋渔业,1985(6):102-105.

[63]李星劼,戴健寿,唐志跃.曼氏无针乌贼怀卵量及生殖力[J].浙江水产学院学报，1985,4(1):1-7.

[64]吴常文,赵淑江,徐蝶娜.舟山渔场针乌贼(Sepia andreana)的生物学特性及其渔场分布变迁[J].海洋与湖沼,2006,37(3):231-237.

[65]于新秀.曼氏无针乌贼脑结构及促性腺激素释放激素免疫组织化学定位研究[D].舟山:浙江海洋学院,2011.

[66]童坦君,张宗玉.衰老机理与衰老学说—国内外衰老研究综述[J].科技导报,1999(9):39-42.

Research Progress on Aquatic Aging Model Animals

WU Yu-ting,GUO Bao-ying,QI Peng-zhi,et al
(Marine Science and Technology School of Zhejiang Ocean University,National Engineering Research Center for Marine Aquaculture,Zhoushan 316022,China)

Aquatic creatures are numerousand various,hydrosphere is the birthplace of life on earth.Aging is the common phenomenon and law of creatures,the aging-related researches have been conducted in recent years and has being hot research spot,however,the aging research on aquatic animals is far insufficient.This paper summarized the classical theory of aging,analyzed the cause of setting up aging model animals as well as its characteristic and expounded the aging performance in aquatic model animals,aiming to provide theoretical basis and reference on aging research for aquatic animal;At the same time,the application of the aging research on Sepiella japonica is prospected and the great significance of S.japonica resource enhancement and aquaculture development is pointed out.

aging;aging model;aquatic animals;Sepiella japonica

Q419

：A

2016-11-30

科技部国际科技合作港澳台项目 (2014DFT30120)；浙江省自然科学基金项目 (LY14C190002)；舟山市科技局项目(2013C41001)；浙江海洋大学“海洋科学”省重中之重学科开放课题(20160109)

毋玉婷（1992-），女，山西晋城人，硕士研究生，研究方向：海洋生物.Email：wyting0507@163.com

郭宝英，女，山东德州人，研究方向：海洋生物学.E-mail:guobaobao1981@yahoo.com.cn

1008－830X(2017)01－0063－09