郝璐 胡良皞 李兆申

·综述与讲座·

急性胰腺炎胰腺外分泌功能不全及胰酶替代治疗

郝璐 胡良皞 李兆申

急性胰腺炎(AP)是最常见的胰腺疾病，全球AP发病率远高于胰腺癌与慢性胰腺炎之和[1-2]，胆管结石、饮酒、高脂饮食及高脂血症等是成人AP最常见的病因[3-4]。AP患者会出现不同程度的内外分泌功能损害[1,5-9]。胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency, PEI)指由于各种原因引起人体自身的胰酶分泌不足或胰酶分泌不同步而导致患者出现消化、吸收障碍和营养不良等临床表现。AP后PEI的发病率为10%～80%[7-13]。胰酶替代治疗(pancreatic enzyme replacement therapy, PERT)是目前较为常用的PEI治疗方法。外源性补充胰酶在一定程度上改善PEI临床症状，但AP患者PEI及PERT临床研究较少，且明显认识不足。因此，本文对AP时PEI和PERT做一文献综述。

一、AP患者PEI的危险因素

通常认为PEI是由于胰腺实质功能损害造成的，因此与胰腺坏死范围有关。重症急性胰腺炎(SAP)比轻症急性胰腺炎(MAP)导致的胰腺损伤更严重，更易导致PEI。但Vujasinovic等[7]开展的一项100例AP患者的研究报道PEI在MAP和SAP中的发生率无差异。大多数PEI患者仅有1次AP发作(66.7%)，但PEI与AP发病次数、病因、发病时间、患者性别无关。Ho等[8]开展的一项12 284例AP患者的研究发现AP与PEI发生率无关；Pelli等[14]对54例酒精性AP患者进行2年的随访，期间未发现AP的严重程度与胰腺外分泌功能有关。具体机制有待进一步研究。

多因素分析发现酒精性AP是PEI发病的危险因素。酒精性AP比胆源性AP引起的PEI更严重。乙醇引起胰腺炎的机制较为复杂，乙醇及其代谢产物对胰腺有直接毒性[15]；胰液分泌和蛋白栓形成，小胰管逐渐闭合，使乙醇毒性作用增加[16]；乙醇及其代谢产物破坏腺泡细胞，增加细胞内消化酶活性，引起胰腺自身组织消化[15,17]。上述机制可能是酒精性AP引起PEI的主要原因。单因素分析发现，男性、年龄小、中等社会经济地位、胃溃疡、血脂异常也会明显增加AP后PEI的发病率[8]。鉴于目前与此相关的研究较少，仍需对不同地域和种族的患者开展大样本多中心研究。

二、AP患者PEI的临床表现

AP患者PEI表现为腹痛、腹胀、脂肪泻、体重减轻等临床症状[18]。(1)腹部症状：患者多会出现厌食、呕吐、腹部胀气、反胃、恶心、餐后饱胀、早饱、嗳气、烧心等症状。腹部胀气与PEI直接相关，胰淀粉酶缺乏导致碳水化合物消化不良。未消化的碳水化合物未被吸收，到达大肠被细菌分解，产气(氢气和甲烷)增多，导致腹部胀气。(2)脂肪泻：连续5 d每天摄入含100 g脂肪的标准化饮食，收集最后72 h的粪便，经粪便脂肪检测>7.5 g/d可诊断为脂肪泻，>15 g/d则为重度脂肪泻[19]。AP患者出现脂肪泻可提示PEI。Winter等[5]报道AP患者脂肪泻的发生率仅为6.2%，发生率较低的原因可能是胰腺的储备功能较大。有证据表明只有当胰酶分泌减少至正常值的10%以下时才会出现PEI。与慢性胰腺炎(CP)后PEI的患者相比，AP患者脂肪泻的程度更轻、病程更短。(3)营养状况：对于PEI患者，碳水化合物、脂肪、蛋白质的消化均受到影响[18]，患者营养状况不良，体重出现不同程度的减轻，体重指数(BMI)低于正常值(<18.5 kg/m2)。体内必需氨基酸、脂肪酸、微量营养物和脂溶性维生素处于低水平，导致骨质疏松、免疫力下降等；血浆中高密度脂蛋白C、载脂蛋白A-1(apolipoprotein A-1, ApoA-1)和脂蛋白A水平降低，严重者可导致心血管事件等危及生命的并发症[19]。患者营养状况可通过检测视黄醇结合蛋白(反映脂溶性维生素水平)、前白蛋白、转铁蛋白水平及BMI反映。Vujasinovic等[7]报道100例AP患者中14例出现PEI。其中68.8%缺乏维生素D，6.3%缺乏维生素A，18.8%缺乏维生素E，18.8%缺乏叶酸，31.2%缺铁，所有PEI患者至少有以上营养素中的一项低于正常值下限。随访中PEI患者影像学提示CP征象的高达71.4%(10/14)[7]，表明AP后PEI患者多已进展为CP，但无CP征象的患者也存在营养素缺乏。

三、AP患者PEI的检测

目前检测胰腺外分泌功能(pancreatic exocrine function, PEF)的方法主要分为直接检测法和间接检测法。(1)直接检测法：胰酶泌素-促胰液素试验(pancreozymin-secretin test, P-S test)是目前检测PEF的金标准，敏感性和特异性均超过90%，且可根据检查结果对PEI进行分级[13]。但由于SPT为有创性检查，操作复杂、费时且价格昂贵，在临床中的应用受到很大限制。(2)间接检测法：包括粪便弹力蛋白酶1(fecal elastase-1, FE)、13C呼气试验、胰泌素刺激下的磁共振胰管成像(secretin-stimulated magnetic resonance pancrea-tography, s-MRP)、粪便脂肪检测、粪便糜蛋白酶[20]、尿4-氨基苯甲酸(PABA)[9]、十二烷酸荧光素(fluorescein dilaurate test)[20]、Lundh试餐[10]等。间接检测法仅对重度PEI具有较高的敏感性和特异性，但不能确定脂肪泻与PEI有直接关系[13,21-22]。对FE低的患者进行血清中营养物质(铁，维生素B12，叶酸，镁，维生素A、D、E)含量的检测可判断是否有营养不良[7]。s-MRP也是诊断PEI有效的方法，但目前并未广泛使用，它在确定胰腺及胰管形态方面更有价值[7]。由于测量方法(直接或间接)、入组患者(SAP或MAP)、随访时间(早期或晚期)不同，不同研究中AP后PEI的发病率差异很大[7, 9-11]。

四、AP患者PEI的胰酶替代治疗

有研究表明，AP恢复饮食的早期给予PERT有利于AP的恢复[18]，尤其SAP患者进行肠内营养时[23]可以改善病程和患者症状[12,20,24-25]。Airey等[26]进行了一项包含59例MAP的临床试验，发现PERT治疗5 d后，胰腺外分泌功能有显著提高，但治疗6周后这一差异消失。Kahl等[18]发现SAP的PEI患者予以PERT治疗，虽然不能加快胰腺外分泌功能恢复，但对整体健康状况有益(减少体重减轻，缓解腹胀程度，提高生活质量)，碳水化合物代谢显著提高。口服PERT非常安全，可作为SAP患者恢复饮食后的常规治疗[18]。相反的是，Patankar等[27]进行了一项包含23例AP患者的随机对照双盲试验，发现口服PERT对AP患者疼痛评分、镇痛需求、住院时间、并发症发生率无明显改善。因此仍需要大样本、多中心的临床对照研究明确PERT对MAP和SAP后PEI的疗效。

对于胰酶的剂型，因肠溶颗粒在胃中不能与食物混合，导致酶和食物不能同时排空；而无保护的酶可以很好地与食物混合并一起排空，但酶在PH≤4时失活。因此可在开始用餐时服用无保护的酶，稍后再服用肠溶的酶；服用无保护的酶时联合服用抗酸药和(或)抑酸药，使胃内PH保持在4以上。大部分脂质在餐后1 h内排空，生理状态下脂肪酶的分泌也在此时达到高峰[28]，而此时随餐服用的肠溶酶仍在近端胃中，因此可在餐前先服用肠溶酶以利于脂质的消化。胃酸过多的患者可服用抑酸药或碳酸氢钠以降低十二指肠酸负荷[29]。不同直径和密度的肠溶颗粒仍需对其配方以及分散、排空、溶解特性进行对比研究。

对于胰酶的用法用量目前尚无统一标准。我国胰腺外分泌功能不全诊治规范推荐初始剂量为25 000～40 000 IU脂肪酶/餐，随后可递增至75 000～80 000 IU脂肪酶/餐[30]。澳大利亚胰酶使用专家共识[31]和意大利慢性胰腺炎指南[32]推荐剂量为25 000～40 000 IU脂肪酶/餐 ，餐中服用。美国胃肠病学会推荐剂量为40 000～50 000 IU脂肪酶/餐，每次吃零食服20 000～25 000 IU脂肪酶[33]。Patankar等[27]报道的剂量为30 000 IU脂肪酶，每天4次，至少用药5 d；Glasgow评分提示较严重或有并发症的患者用药10 d；Kahl等[18]报道的剂量为口服胰酶20 000 IU脂肪酶/餐，每次吃零食(每天1～3次零食)服10 000 IU脂肪酶，用药26～30 d。虽然AP后PERT治疗目前尚无细化的标准，但可以明确的是，胰酶仅在AP患者饮食恢复早期应用，在胰腺功能恢复后即可停药；而CP患者则需长期服用胰酶，且用药剂量较大。

AP后PEI的发病率较高，尤其酒精性AP和反复发作的AP是PEI的重要危险因素，可引起体重减轻、脂肪泻、腹痛腹胀等症状。目前对PEI检测尚无临床适用的统一标准。PERT对PEI的疗效缺乏大样本、多中心的临床对照研究。因此，探索更加优化的检测手段，建立完善的PERT治疗体系是今后AP导致PEI的研究热点。

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(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.04.018

国家自然科学基金(81100316、81270541、81470884、81422010、81300355和81470883)；上海市晨光计划(12CG40)；上海市卫生局青年基金(AB83070002011019)；上海青年医生培养计划(AB83030002015034)

200433 上海，第二军医大学长海医院消化内科

李兆申，Email: zhsli@81890.net

2016-04-19)