王宏艳 郑传彬 刘冬厚 李健

·综述与讲座·

中药甘遂治疗重症急性胰腺炎的作用与机制研究进展

王宏艳 郑传彬 刘冬厚 李健

重症急性胰腺炎(SAP)病理机制复杂，胰酶激活使机体释放大量的炎症因子，形成“瀑布”效应；作为应激反应中心器官的肠道，早期即有肠黏膜破坏、细菌与内毒素易位，后者刺激已活化的免疫细胞，释放过量细胞因子和炎症递质，诱导全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，导致并加重多系统脏器功能衰竭(multiple organ failure，MOF)[1]。实施外科手术并不能降低SAP的病死率[2]。基于现代医学的非手术疗法，辅以中药“通腑泄热逐水”，因能显著改善SAP预后而被普遍重视[3-4]。甘遂，作为峻下逐水的代表药之一，其治疗SAP的临床疗效明确且优于大黄。运用甘遂辅助治疗SAP已成为近年来研究的热点。

一、甘遂的药理作用

甘遂，又名苦泽、干泽，出自《神农本草经》，为大戟科植物甘遂[Euphorbiae Kansui Liou]的干燥块根[5]。其味苦、性寒、有毒，归肺、肾、大肠经，具有泻水逐饮、破积通便的功效。历代文献对其功用有详细记载，如《神农本草经》：“主治大腹疝瘕，腹满，面目浮肿，留饮宿食，破癥坚积聚，利水谷道。”临床常用来治疗胸腔积液、肝硬化腹水、乳腺癌等恶性肿瘤及慢性支气管炎、哮喘等病。甘遂的化学成分复杂，主要为二萜类(巨大戟二萜醇型和假白榄酮型)和三萜类(主要大戟醇型和甘遂醇型)化合物，其他成分包括甾体化合物、异东莨菪亭素、棕榈酸、草酸及鞣质等[6]。

1．泻下作用：甘遂的传统功效在于峻下逐水，通过刺激肠管、促进肠蠕动，产生泻下作用而排水。其泻下成分不溶于水，可溶于乙醇，故多入丸散制剂，不宜入汤剂煎服。现代药理研究表明，甘遂的增加肠蠕动、促进泻下成分与石油醚和二萜类化合物萃取部位相关；而刺激性成分则主要集中在二萜类化合物和乙酸乙酯(亦毒力最强)萃取部位，炮制后作用均明显下降[7]。Chai等[8]发现30%甘遂醇提取物可抑制小鼠小肠平滑肌收缩，上调肠黏膜表达IL-1β和TNF-α，引起肠黏膜急性炎症反应，促进小鼠腹泻。而宗倩倩等[9]观察到60%甘遂醇提取物能提高实验家兔离体回肠平均舒张谷张力、平均收缩峰张力和平均张力的变化率，表现为肠道的蠕动大幅度增加，强度增强；该作用具有剂量依赖性，并能对抗阿托品的平滑肌解痉效应。此外，也有研究发现甘遂极可能通过增强大鼠空肠细胞之间的紧密连接，影响肠道内药物或毒素对肠壁的渗透[10]。

2．抗炎及免疫调节作用：甘遂的非极性部位中含大量的脂肪酸及酯类衍生物，前者属于多不饱和脂肪酸，是花生四烯酸的前体物质，在体内炎症反应和免疫调节方面起着重要的作用[11]。甘遂醇提取物能抑制LPS诱导RAW264.7细胞的一氧化氮产生，发挥抑炎效应[12]；能抑制IgE引导的肥大细胞的活化，抑制小鼠脾细胞在体外诱导的淋巴细胞转化[13-14]；使小鼠胸腺减轻、脾脏加重，还能明显抑制小鼠抗羊红细胞抗体产生[13]。此外，甘遂热水提取物还能上调巨噬细胞Fc受体的数量和亲和力，提高免疫复合物葡萄糖氧化酶-抗葡萄糖氧化酶复合物与巨噬细胞的结合能力，呈量效关系[15]。

3．抗肿瘤作用：甘遂的抗肿瘤成分可能与醋酸乙酯和环己烷的萃取部位有关[16]。多项研究表明，甘遂提取物中的二/三萜类化合物可诱使细胞周期停滞在G1期或G2/M期，并破坏肿瘤细胞的细胞膜和线粒体，从而抑制人HepG2、K562等肿瘤细胞系的生长，促进细胞凋亡[16-17]；而对LO2细胞和IEC-6大鼠小肠隐窝上皮细胞亦表现为肝、胃肠道的毒性，并呈量效关系[18-19]。随之研究证实，甘遂的促细胞凋亡作用主要通过细胞色素C介导的凋亡酶依赖途径和AIF介导的凋亡酶非依赖途径，醋制后作用减弱[20]。也有研究发现，甘遂的抗肿瘤作用可能与其促进NK细胞表达IFN-γ有关[21-22]。另外Chang等[23]报道，甘遂二萜提取物能活化人肝癌细胞ERK1/2，从而抑制IL-6诱导的STAT3活化信号途径，促进STAT3丝氨酸磷酸化及SOCS3表达，与肿瘤发生发展相关。

4．抗病毒、抗氧化等作用：甘遂提取物中的二萜类化合物能刺激淋巴细胞的增殖、增强杀伤病毒感染细胞的能力，对鸡新城疫病毒和流感病毒等均具有抑制作用[24]。此外，甘遂还具有抗生育、引产等作用[25]。

二、甘遂在重症急性胰腺炎中的运用

1．SAP的中医辨治经验：胰腺炎常表现为上腹部剧烈疼痛，中医辩证论治属“腹痛”、“胃心痛”、“脾心痛”等病范畴[26]。临床认为胰腺炎多因暴饮暴食、辛辣嗜酒过度或情志不舒、胆石蛔虫内阻、湿热蕴结等导致气血瘀滞、湿热内结于中焦、气机壅滞不通而发病。《素问·至真要大论》“热者寒之”“六腑以通为用，通则为顺”。在急性胰腺炎(AP)的治疗中，中医多以清腑泻热、通里攻下为法，选用大柴胡汤、大承气汤等[27]。当邪蕴中焦，水热互结，病情进展为SAP出现腹痛、呕吐、便结、黄疸、冷汗淋璃等症，则属中医“结胸”、“厥脱”、“阳明腑实证”等范畴[26]。《金匿要略》“诸有水者可下之”，治宜泻其热、破结逐水，导水热之邪从二便而去，选方大陷胸汤(由大黄、芒硝配伍甘遂组成)。

2．中药甘遂辅助治疗SAP的临床疗效：基于对SAP病因病机的中医认识，临床上不少医家运用复方中药大陷胸汤辩证治疗AP，取得良好效果，如许辅端和丁宪群[28]联合大陷胸汤治疗SAP，明显缩短了SAP的治疗周期，减轻不良反应，降低病死率；于亮等[29]对60例SAP患者进行对照观察，发现大陷胸汤辅助治疗组在改善胃肠功能、淀粉酶、APACHEⅡ评分、胰腺和胰周感染发生率及病死率等方面均优于单纯西医治疗对照组；笔者亦运用自拟柴陷复方汤(大陷胸汤基础方加减)治疗AP合并肠麻痹30例，治疗组AP及肠麻痹的发展被更快地控制和逆转，且淀粉酶、体温恢复时间、肠鸣音恢复正常时间、肛门排气时间、首次排便时间及临床症状缓解等指标疗效均明显优于对照组[27]。

近年，亦不乏有中、西医研究单用甘遂辅助治疗SAP获得良效。葛玮等[30]检索1960年至2007年之间有关甘遂治疗SAP的随机和半随机对照试验以评价甘遂辅助治疗SAP的疗效。通过对最终纳入的4个半随机对照试验(共240例患者)进行荟萃分析，结论为甘遂可降低SAP患者病死率，并缩短血尿淀粉酶转阴时间、腹痛症状改善时间、平均住院时间以及中转手术率和并发症的发生率等。继之，蒋文杰等[31]进一步检索2015年前所有甘遂辅助治疗SAP的随机和半随机对照试验，最终纳入7篇文献(共507例患者)，荟萃分析结果与葛玮等的研究一致，再次肯定了甘遂是一种安全、可靠的临床辅助治疗SAP的药物。

三、甘遂治疗重症急性胰腺炎的机制

1．抑制肠道细菌和内毒素易位：肠道细菌是重要的胰腺感染源。SAP患者发生肠道细菌、内毒素易位，与病程早期肠道功能失调、肠道渗透压改变及宿主免疫功能损害等引起的肠道菌群超载相关[32]。在动物实验中，运用肠道内生态免疫营养制剂能保护肠道黏膜屏障，减少细菌易位[33]。同时，由于SAP早期即发生肠道渗透压改变，SAP大鼠模型表现肠腔内高渗，随后发生肠腔内内毒素易位，故控制肠腔内容物高渗，亦能有效控制并发感染[34]。甘遂的泻下作用可促进胃肠道宿垢、致病菌和毒素的排出，使肠内致病原总量及高渗内容物均有下降。研究发现，在大鼠急性坏死性胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis, ANP)模型上，甘遂能显著减少肠腔游离细菌总数、降低肠腔内毒素池，并促进腹腔及血液中的内毒素自肠道排出，从而阻碍ANP时细菌、内毒素的易位[35]，阻止全身炎症反应的再次级联放大。此外，也有研究发现，甘遂能一定程度改善患者机体免疫功能，抑制SAP时细菌的增殖[11]。

2．稳定肠道屏障功能：多项研究表明，SAP患者早期血清PCT升高，与血清内毒素、二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)水平、肠黏膜损伤及SAP病情相关[36-37]。AP早期，炎症反应使肠黏膜缺血、水肿，肠上皮细胞凋亡、上皮间紧密连接被破坏，肠绒毛脱落、萎缩，肠黏膜屏障受损。肠黏膜屏障在保护机体免受肠道微生物入侵、减缓疾病进展、败血症和MODS中扮演着重要的作用[38-39]。因此，早期诊断并治疗肠功能失调、保护肠黏膜，对临床改善SAP患者预后十分关键[40]。有研究发现，高迁移率族蛋白1(high-mobility group box chromosomal protein 1，HMGB1)与DAO活性[41]、尿乳果糖/甘露醇比值(L/M值)及内毒素浓度相关[42]，在动物实验中认为和肠黏膜功能失调相关[43]，临床亦作为反映胰腺损伤和感染早期病情加重的指标；早期阻断HMGB1可望成为针对炎症及肠黏膜损伤的治疗靶标之一[44]。欧阳潭等[45]采用甘遂辅助治疗SAP，发现其能降低患者的血浆DAO水平、尿L/M值、C反应蛋白及相关的炎症因子，明显改善SAP腹内高压早期肠道通透性，稳定肠道的屏障功能。

3．缓解胰胆管系统梗阻：研究发现，胆汁流出道梗阻可使肠蠕动减少，肠道细菌过度增殖，并发生渗透压改变[46]、免疫失衡[47]，导致肠道细菌易位。甘遂的接触性刺激、致泻及脱水作用，使胰胆管系统扩张，促进胰液及胆汁的引流，减轻奥狄括约肌及胰腺的水肿。

4．改善胰腺微循环：SAP时，机体释放大量促炎因子如TNF-α、IL-1、IL-6等[48]，作用多种组织细胞，诱导急性期蛋白产生，催化并放大炎症反应；同时高表达炎症反应过程中重要的诱导酶环氧合酶-2(COX-2)，导致血栓素A2(TXA2)/前列环素(PGI2)之间的失衡。张翼等[49]发现甘遂能下调COX-2的表达，纠正TXA2/PGI2之间的失衡，改善SAP的胰腺微循环；并能抑制炎症因子TNF-α、IL-6及白细胞髓系细胞触发受体-1的表达，以IL-6下降幅度最大[50-51]。赵祥[52]也发现甘遂能有效降低SAP炎症“瀑布效应”相关因子TNF-α、sTNFR和IL-8等的表达，阻碍炎症因子的释放。

SAP时，局部微循环障碍、缺血再灌注、氧自由基积聚等可促使NF-κB活化从而导致大量的细胞因子表达，反之，NF-κB活化后又加重胰腺的微循环障碍[53]。张翼等研究发现，甘遂治疗SAP的机制也与其抑制SAP时胰腺组织NF-κB活性有关，治疗组胰腺NF-κB表达较对照组明显减少，并进一步推断可能与甘遂抑制NF-κB上游关键酶PKC活性及调节机体免疫有关[54]。此外，曹东升[51]和赵祥[52]在SAP患者血清标本中运用ELISA方法检测NF-κB的表达，发现SAP甘遂治疗组血清中NF-κB表达较纯西医治疗组明显减少，提出甘遂可能通过抑制NF-κB的转录活性起作用。

随着对SAP的发病机制的深入研究，运用甘遂辅助治疗SAP使得非手术治疗效果取得长足的进展，但依然有诸多问题尚待进一步研究。一般认为，甘遂的有效成分能发挥积极的抗炎、抗肿瘤药理作用，如甘遂在SAP模型具有抑制NF-κB表达及活性；而因不同细胞中基因和酶的差异，也可能加重炎症反应或者诱发炎症、促进肿瘤等毒性反应的发生[55]。SAP时甘遂是否能特异性地抑制NF-κB信号通路；通过何种途径调节NF-κB信号通路，是否有相关的酶和细胞因子共同参与；与甘遂萃取部位之间的关系等问题仍需进一步研究。故继续深入探讨以甘遂为代表的中药辅助治疗SAP作用机制、作用靶点及进一步纯化有效药物萃取部位，将为SAP的治疗提供新的方向。

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广东省中医药强省建设专项资金(2014-539)；深圳市科技研发资金知识创新计划(JCYJ20140408153331817)

518033 深圳，广州中医药大学深圳附属医院消化科

李健，Email:lijian0092@163.com

2016-11-17)

屠振兴)