吴霜 高静

炎性因子水平在失眠疗效评价中的应用思考

吴霜 高静

基于炎性因子在睡眠生理性调节中的重要作用，围绕与睡眠有关的主要炎性因子，阐述其对睡眠的影响及调节机制，从而探讨炎性因子水平在失眠疗效评价中的应用意义。

失眠；炎性因子；疗效评价

失眠是最常见的睡眠障碍，中国睡眠研究会公布的最新睡眠调查结果显示，中国成年人失眠发生率高达38.2%。据报道[1]，失眠是影响人们身心健康、生活质量和工作效率的首要问题。长期慢性失眠还将导致免疫系统功能减弱、记忆力下降、认知功能下降等诸多问题[2]，给社会造成了巨大的经济和医疗负担[3]。随着医学界对失眠的广泛关注，人们越来越多的把目光投向失眠与炎性反应、终末器官发病率的关系，尤其是在神经认知、新陈代谢、心血管疾病及其并发症等方面[4]。目前为止，已有大量研究证实睡眠与炎性因子之间的紧密关系，但是通过炎性标志物对失眠与炎性反应水平的评估还非常匮乏[5-6]。因而本文将重点阐述炎性因子水平在失眠疗效评价中的重要意义。

1 炎性因子与睡眠的关系

研究表明，睡眠与免疫系统间存在着双向联系，即免疫系统的激活可改变睡眠，而睡眠不足也会对免疫系统造成影响[7]，炎性因子则是这种双向作用中至关重要的介质[8]。炎性因子参与机体的多种生理病理过程，具有广泛的生物学效应，其不但是人体重要的免疫调节因子，且对中枢神经有着广泛的调节作用[9]。动物实验表明，将小鼠剥夺一周睡眠后，小鼠可因免疫功能受损而导致感染死亡[10]。而人体在感染的初期常常会出现嗜睡、全身无力等症状，这种在睡眠上的改变则认为是病原体刺激免疫系统而引发的适应性反应[11]。除此之外，研究发现，人体免疫系统随着睡眠觉醒周期而发生着改变，免疫细胞通常在傍晚的时候活跃，而在早上的时候减弱，其中炎性因子水平的昼夜节律变化与睡眠觉醒周期的变化相一致，这一结果更有利的说明了炎性因子在睡眠调节中的重要作用[12]。

2 与睡眠相关的主要炎性因子

2.1 肿瘤坏死因子(TNF) TNF主要包括TNF-α和TNF-β两类，前者主要由巨噬细胞产生，而后者主要由淋巴细胞产生，两者氨基酸序列不同但生物学作用相似，其中TNF-α生物学活性更为活跃。研究发现[13]，机体内TNF水平呈昼夜节律变化，即通常在入睡前达到峰值，而在日间处于较低水平。此外，动物实验表明[14]，在兔脑室和静脉注入TNF-α时可延长非快速动眼(NREM)睡眠，而使用TNF抗体或可溶性TNF受体等抑制TNF作用，将缩短动物自发性睡眠或睡眠剥夺后的睡眠回升。TNF促进睡眠的机制，考虑与其增加了脑内5-羟色胺(5-HT)的合成及其代谢产物5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)的含量有关，同时在中枢可能存在免疫增强-TNF增多-5-HT更新率增加慢波睡眠(-SWS)途径[15]。

2.2 白细胞介素-1(IL-1) IL-1具有广泛的生物学活性，其不仅参与机体免疫反应，在生理状态还能调节睡眠、大脑发育、胃肠道功能及内分泌等。研究证实[16]，IL-1是一种促睡眠因子，人体血浆IL-1在睡眠启动时达到峰值，强制禁睡后血浆IL-1水平升高，接受IL-1治疗的病人则出现嗜睡、发热等症状。有报道[17]认为IL-1的促睡眠作用可能是通过对前列腺素(PG)、神经递质、其他炎性因子及下丘脑-垂体-内分泌系统的影响而达到促进SWS的作用。另外，免疫组化和电生理方面的研究证实[18]，IL-1可通过抑制促进觉醒的神经核团而发挥促进NREM睡眠的作用。但是有学者发现[19]，低剂量的IL-1可以促进睡眠，而高剂量则可抑制睡眠，IL-1可能是疾病的原因也可能是疾病的结果。

2.3 白细胞介素-2(IL-2) IL-2主要由活化的T细胞产生并具有广泛的生物学活性，其与不同受体结合所产生的生物学效应不尽相同[20]。IL-2的主要生理功能是促进炎症细胞的增殖反应，在炎性反应中有着重要的作用。慢性失眠常引起机体炎性反应及免疫功能的变化，从而改变机体炎性因子的分泌水平而对失眠产生重要的调控作用[21]。同时动物实验表明[22]，给兔蓝斑注射外源性IL-2可导致NREM睡眠的延长，由此可以推断外源性IL-2可对睡眠起到调节作用。但是IL-2与睡眠之间的关系还有待进一步研究。

2.4 白细胞介素-6(IL-6) IL-6主要由单核细胞分泌产生，可参与机体内多种反应，如应激反应、免疫应答反应、造血过程等。在生理情况下，Hogan[23]发现，IL-6参与睡眠调节的作用与剂量有关，将有效剂量人工合成的IL-6(100 ng和500 ng)注入大鼠脑室将显著延长NREM睡眠，而低剂量IL-6(50 ng)则无影响。在病理情况下，研究发现[24]，慢性失眠、急性或慢性睡眠剥夺、慢性痛症、心理应激等情况均可导致体内IL-6分泌水平的增高。对于失眠而言，夜晚睡眠不足或是白天睡眠过多，机体内血循环的IL-6水平较高，且睡眠质量越差、睡眠时间越少，血清中IL-6水平越高[25]。由此可见，IL-6水平的高低与睡眠有着密切的关系。

2.5 核转录因子(NF-B) NF-B为一个转录因子蛋白家族成员，通过多种信号转导途径介导炎症反应、免疫应答、氧化应激等病理生理过程，尤其对免疫反应早期和炎症反应阶段的诸多细胞因子如TNF、IL-1等的调节起到重要作用。NF-B在炎性因子参与的睡眠觉醒行为调节中起着十分重要的作用。Kubota等[26]在动物实验中证实，抑制NF-B将减少自发性NREM睡眠的出现，并且会减弱IL-1对NREM睡眠的促进作用。王志伟等[27]研究发现，睡眠缺失导致细胞内NF-B水平升高，且与血清炎性因子水平呈正相关，这一结果可能是急性精神应激导致去甲肾上腺素水平增高，从而导致炎性标志物释放入血，同时也激活NF-B。NF-B与炎性因子的相互作用相当于形成了一个正反馈环路，促睡眠信号在该机制下得到更好的放大[28]。

3 炎性因子水平在失眠疗效评价中的研究现状及思考

随着生活节奏的加快，社会压力的增大，失眠发病率逐年增高。长期慢性失眠不仅影响患者夜间睡眠和日间状态，还可能成为抑郁症、心血管疾病及糖尿病等的独立危险因素[29]。目前，中西医针对失眠及其并发症方面的研究较多，如何客观、全面的评价其疗效显得尤为重要。炎性因子是睡眠的重要调节因子之一[30]，大量动物实验已证实其与睡眠的密切关系，因此，炎性因子水平的评估在失眠的疗效评价中有着重要意义。李红等[31]研究发现，低剂量的IL-1、TNF可促进睡眠，从而改善肝郁所致的睡眠节律紊乱，而长期的肝郁心理应激使得IL-1、TNF持续升高而抑制睡眠。刘振华等[32]指出，采用调营养心汤治疗亚健康失眠可有效抑制患者血清NF-B、IL-2、IL-6的高表达水平，显著提高临床疗效。张祖煌等[33]在针灸治疗失眠患者的研究中观察到，针灸治疗后IL-6和TNF水平较治疗前显著降低。由此可见，炎性因子水平在失眠治疗前后有着显著变化。

综上所述，炎性因子参与机体睡眠的调节已通过大量动物实验得到证实，尽管已有研究对失眠患者治疗前后的炎性因子水平进行观察和评估，但是炎性因子水平高低与失眠严重程度的关系、对失眠预后的影响等还需要更多的临床试验以达到量化的评判，具体机制还有待进一步探讨。

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Based on the important role of inflammatory factors in physiological regulation of insomnia，the paper focuses on the main inflammatory factors related to insomnia，elaborates the influence on insomnia and the regulatory mechanism，thus to explore the applicable significance of inflammatory factor level in therapeutic evaluation of insomnia.

Insomnia；Inflammatory factor；Therapeutic evaluation

2016-07-04)

1005-619X(2017)01-0027-04

10.13517/j.cnki.ccm.2017.01.010

611137成都中医药大学护理学院

高静