梁越，张慧文，任补元，郑月宏

(1内蒙古自治区人民医院血管外科，呼和浩特 010017；2包头医学院，包头 014040；3中国医学科学院北京协和医院血管外科，北京 100730)

血管生成素样蛋白(angiopoietin-like proteins，Angptls)是一类分泌型蛋白质，由7个基因编码，至今共发现了8种 Angptls。其结构特点和血管生成素类似，都具有氨基端的卷曲螺旋结构域(coiled-coil domain，CCD)和羧基端的纤维蛋白原样结构域(fibrinogen like domain，FLD)[1]，但并不能与血管生成素的受体Tie-1或Tie-2结合[2]，表明其功能具有更广泛的多样性。大多数Angptls可以调节血管生成[1]，部分Angptls对葡萄糖、脂质和能量代谢也有作用。其中血管生成素样蛋白2(angiopoietin-like protein 2， Angptl2)是一个脂肪来源的关键炎性介质，与肥胖和系统性胰岛素抵抗相关。正常水平的Angptl2可以促进血管生成和组织修复[3,4]，而过多的Angptl2则可引起慢性炎症和随后的不可逆转的病理性组织重塑，从而导致动脉粥样硬化、肥胖、代谢疾病及部分癌症的发生[3,5-9]。血管炎症是不同部位动脉粥样硬化疾病的共同表现，是由血管组织中不同类型细胞相互作用引起的，包括内皮细胞、平滑肌细胞、血管旁脂肪细胞和巨噬细胞。在特定条件下，血管不同细胞共同作用产生 Angptl2，加速血管组织炎症和病理重构，导致动脉粥样硬化疾病进展[5,10-12]。本文对Angptl2在动脉粥样硬化疾病中的作用进行综述。

1 细胞Angptl2信号通路

目前的研究确定Angptl2是通过整合素α5β1激活Rac1(一种Rho蛋白家族中的鸟苷三磷酸酶)来增强细胞活性[3]。Angptl2信号通路中通过整合素α5β1还可以促进IκB降解，从而诱导炎症相关的目标基因表达[3]。研究发现[8]，Angptl2通过α5β1介导p38增殖蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)激活，增加基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)的表达和活性，导致细胞外基质重建。因此，Angptl2信号通路通过整合素α5β1增加了细胞能动性、组织炎症反应和细胞外基质重塑，从而激活组织重构。

2 Angptl2在动脉粥样硬化疾病中的作用

2.1 Angptl2与冠心病

冠心病(coronary heart disease，CHD)是心血管疾病最多见的形式，其基本病理改变是动脉粥样硬化[13]。有研究表明，动脉粥样硬化的进展及斑块的不稳定性与血管壁的慢性炎症有关，是CHD风险事件的危险因素[14]。因此，抑制血管壁慢性炎症应该可以减缓动脉粥样硬化进展。CHD患者动脉粥样硬化斑块中Angptl2高表达，特别是在内皮细胞和浸润的巨噬细胞中[5]，这表明从这些细胞中分泌的Angptl2促进动脉粥样硬化进展。Horio等[5]证实载脂蛋白E(Apo E)敲除的小鼠主动脉中Angptl2的含量与动脉粥样硬化的严重程度呈正相关。此外，在ApoE-/-/Angptl2-/-敲除小鼠中，减少动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞浸润的数量可减轻血管炎症，从而减轻动脉粥样硬化[5]。相反，ApoE敲除的小鼠与Tie-2-Angptl2转基因小鼠杂交后，内皮细胞中Angptl2呈现高表达，表现出比ApoE缺陷小鼠更严重的血管炎症和动脉粥样硬化[5]。单纯 Tie-2-Angptl2转基因小鼠不会形成动脉粥样硬化斑块，但可表现出内皮细胞功能障碍，这可能是由于内皮细胞产生的一氧化氮减少所致[5]。相反，高脂饮食饲养的Angptl2敲除小鼠较野生型小鼠表现出的内皮功能障碍轻[5]。一项人体研究通过检测循环中血管炎症标志物，如 E-selectin和细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)，发现85～99岁的没有心血管病史者血清中Angptl2水平与血管炎症状态呈正相关；此外，还发现血清Angptl2水平与血管内膜厚度和存在动脉斑块呈正相关[5]。这些研究结果表明，循环中Angptl2浓度可以反映出血管炎症状态和动脉硬化的进展，因而有潜在的临床意义。

裂解后的Angptl2是否有生物活性尚需要进一步研究确定。血管旁脂肪组织分泌的脂肪因子可促进心血管疾病进展[15]。据报道，脂联素等有抗炎作用的脂肪因子可以抑制血管内膜损伤后新生内膜增生，而这样的血管重建是由血管旁脂肪组织分泌的促炎脂肪因子如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等引起的[16]。Angptl2也是促炎的脂肪因子，在小鼠股动脉旁脂肪组织中表达水平与内脏脂肪组织中相当[17]。在脂肪移植实验中，野生型小鼠移植脂肪特异性转基因小鼠血管旁脂肪组织后，血管内膜损伤后新生的内膜增生加速；而移植了野生型小鼠脂肪组织后，则没有出现这样的现象[10]。鼠血管旁脂肪组织中的Angptl2在高龄、高胆固醇血症和血管内损伤时均为高表达，而这些都是冠心病的危险因素[10]。综上所述，血管旁脂肪组织分泌的 Angptl2加速了血管炎症、病理性血管组织重构以及随后的心血管疾病进展。

2.2 Angptl2与腹主动脉瘤

腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm，AAA)的基本病变是动脉粥样硬化，表现为以炎细胞浸润为特征的慢性炎症[18]。浸润的炎细胞持续分泌炎性细胞因子和趋化因子，导致主动脉壁的慢性炎症[19]。此外，在主动脉壁浸润的巨噬细胞释放MMPs，特别是MMP-9[20]，导致细胞外基质(extra cellular matrix，ECM)降解和AAA发展。在鼠AAA模型和人AAA患者中，血管壁浸润的巨噬细胞大量表达Angptl2[11]。Angptl2 敲除小鼠AAA的发展较野生型小鼠慢，表现为动脉瘤尺寸减小、血管壁破坏减轻、促炎细胞因子和MMP-9表达降低[11]。接受Angptl2敲除小鼠骨髓移植的小鼠对AAA表现明显的抑制作用，而接受野生型小鼠骨髓移植的小鼠则没有区别[11]。此外，Angptl2敲除小鼠的巨噬细胞中促炎细胞因子和MMP-9的表达水平与野生型小鼠相比明显减少[11]。这些结果均表明，巨噬细胞产生的Angptl2通过持续的炎症反应和MMPs的激活引起血管壁的病理性重构，从而促进AAA的发展。

2.3 Angptl2与2型糖尿病血管病变

老年糖尿病患者常伴有多种代谢异常，其中大部分与血管病变的发生有关[21]。Jung等[22]发现，2型糖尿病患者的颈动脉粥样硬化程度与血清中的Angptl2浓度密切相关。一项随机双盲前瞻性的大样本研究表明[23]，吡格列酮治疗减少了高危2型糖尿病患者心血管事件的发生。其作用机制目前仍不清楚，可能是因为改善了血糖和系统性胰岛素的敏感性，吡格列酮治疗后引起血浆Angptl2水平下降，而Angptl2减少又导致了这种结果[24]。因此，阻断Angptl2通路在预防和治疗2型糖尿病血管病变方面可能是有益的，但仍需进一步的临床研究证实。

2.4 Angptl2与下肢动脉硬化性闭塞症

下肢动脉硬化性闭塞症是全身性动脉粥样硬化在肢体局部的表现，可使全身性动脉内膜及其中层呈退行性、增生性改变，真正的发病原因尚未完全清楚。我们曾探讨了Angptl2在下肢动脉粥样硬化闭塞症患者血浆中的水平，以及其在下肢动脉粥样硬化闭塞症不同阶段的变化及其意义[25]：通过检测75例下肢动脉粥样硬化闭塞症患者和65例健康体检者的血浆Angptl2水平，发现下肢动脉粥样硬化闭塞症患者的血浆Angptl2水平升高；当疾病进展为重症下肢缺血时，Angptl2水平的升高更为明显。因此，我们认为Angptl2可以作为判断下肢动脉硬化性闭塞症进展程度的潜在生物学标志物。

3 展望

本文总结了Angptl2在动脉粥样硬化疾病中的作用。在生理条件下，Angptl2信号通路在维持组织内稳态中起重要作用，但Angptl2过度表达则会导致慢性炎症和病理性组织重构，这就是组织内稳态的破坏。因此，Angptl2表达或分泌的节律性有助于维护组织内稳态。同时有研究表明[8]，Angptl2的裂解产物可抑制过多的Angptl2信号，提示抑制过多的 Angptl2信号通路有可能做为动脉粥样硬化疾病的新疗法，Angptl2对冠心病、AAA和血管炎症等相关疾病的防治具有重要意义。

【参考文献】

[1] Richardson MR, Robbins EP, Vemula S,etal. Angiopoietin-like protein 2 regulates endothelial colony forming cell vasculogenesis[J]. Angiogenesis, 2014, 17(3): 675-683. DOI: 10.1007/s10456-014-9423-8.

[2] Ward NL, Dumont DJ. The angiopoietins and Tie2/Tek: adding to the complexity of cardiovascular development[J]. Semin Cell Dev Biol, 2002, 13(1): 19-27. DOI: 10.1006/scdb.2001.0288.

[3] Tabata M, Kadomatsu T, Fukuhara S,etal. Angiopoietin-like protein 2 promotes chronic adipose tissue inflammation and obesity-related systemic insulin resistance[J]. Cell Metab, 2009, 10(3): 178-188. DOI: 10.1016/j.cmet.2009.08.003.

[4] Farhat N, MamarbachiA M, Thorin E,etal. Cloning, expression and purification of functionally active human angiopoietin-like protein 2[J]. Springerplus, 2014, 3: 337. DOI: 10.1186/2193-1801-3-337.

[5] Horio E, Kadomatsu T, Miyata K,etal. Role of endothelial cell-derived Angptl2 in vascular inflammation leading to endothelial dysfunction and atherosclerosis progression[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2014, 34(4): 790-800. DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.303116.

[6] Aoi J, Endo M, Kadomatsu T,etal. Angiopoietin-like protein 2 is an important facilitator of inflammatory carcinogenesis and metastasis[J]. Cancer Res, 2011, 71(24): 7502-7512. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-1758.

[7] Endo M, Nakano M, Kadomatsu T,etal. Tumor cell-derived angiopoietin-like protein ANGPTL2 is a critical driver of meta-stasis[J]. Cancer Res, 2012, 72(7): 1784-1794. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-3878.

[8] Odagiri H, Kadomatsu T, Endo M,etal. The secreted protein ANGPTL2 promotes metastasis of osteosarcoma cells through integrin alpha5 beta1, p38 MAPK, and matrix metalloproteinases[J]. Sci Signal, 2014, 7(309): ra7. DOI: 10.1126/scisignal.2004612.

[9] Oike Y, Tabata M. Angiopoietin-like proteins — potential therapeutic targets for metabolic syndrome and cardiovascular disease[J]. Circ J, 2009, 73(12): 2192-2197. DOI: 10.1253/circj.CJ-09-0710.

[10] Tian Z, Miyata K, Tazume H,etal. Perivascular adipose tissue-secreted angiopoietin-like protein 2 (Angptl2) accelerates neointimal hyperplasia after endovascular injury[J]. J Mol Cell Cardiol, 2013, 57: 1-12. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.01.004.

[11] Tazume H, Miyata K, Tian Z,etal. Macrophage-derived angiopoietin-like protein 2 accelerates development of abdominal aortic aneurysm[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2012, 32(6): 1400-1409. DOI: 10.1161/ATVBAHA.112.247866.

[12] Farhat N, Thorin-Trescases N, Mamarbachi M,etal. Angiopoietin-like 2 promotes atherogenesis in mice[J]. J Am Heart Assoc, 2013, 2(3): e201. DOI: 10.1161/JAHA.113.000201.

[13] Weber C, Noels H. Atherosclerosis: current pathogenesis and therapeutic options[J]. Nat Med, 2011, 17(11): 1410-1422. DOI: 10.1038/nm.2538.

[14] Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease[J]. N Engl J Med, 1999, 340(2): 115-126. DOI: 10.1007/s00281-009-0146-7.

[15] Aghamohammadzadeh R, Withers S, Lynch F,etal. Perivascular adipose tissue from human systemic and coronary vessels: the emergence of a new pharmacotherapeutic target[J]. Br J Pharmacol, 2012, 165(3): 670-682. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2011.01479.x.

[16] Takaoka M, Nagata D, Kihara S,etal. Periadventitial adipose tissue plays a critical role in vascular remodeling[J]. Circ Res, 2009, 105(9): 906-911. DOI: 10.1108/EUM0000000006012.

[17] Ouchi N, Parker JL, Lugus JJ,etal. Adipokines in inflammation and metabolic disease[J]. Nat Rev Immunol, 2011, 11(2): 85-97. DOI: 10.1038/nri2921.

[18] Rizas KD, Ippagunta N, Tilson MR. Immune cells and molecular mediators in the pathogenesis of the abdominal aortic aneurysm[J]. Cardiol Rev, 2009, 17(5): 201-210. DOI: 10.1097/CRD.0b013e3181b04698.

[19] Shimizu K, Mitchell RN, Libby P. Inflammation and cellular immune responses in abdominal aortic aneurysms[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26(5): 987-994. DOI: 10.1161/01.ATV.0000214999.12921.4f.

[20] Longo GM, Xiong W, Greiner TC,etal. Matrix metalloproteinases 2 and 9 work in concert to produce aortic aneurysms[J]. J Clin Invest, 2002, 110(5): 625-632. DOI: 10.1172/JCI15334.

[21] 周健, 贾伟平. 重视老年糖尿病合并多种代谢异常的管理[J]. 中华老年多器官疾病杂志, 2014, 13(11): 801-804. DOI: 10.3724/SP.J.1264.2014.000185.

Zhou J, Jia WP. Management of multiple metabolism disorders in the elderly diabetic patients[J]. Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2014, 13(11): 801-804. DOI: 10.3724/SP.J.1264.2014.000185.

[22] Jung CH, Lee WJ, Lee MJ,etal. Association of serum angiopoietin-like protein 2 with carotid intima-media thickness in subjects with type 2 diabetes[J]. Cardiovasc Diabetol, 2015, 14: 35. DOI: 10.1186/s12933-015-0198-z.

[23] Takano H, Komuro I. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma and cardiovascular diseases[J]. Circ J, 2009, 73(2): 214-220.

[24] Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ,etal. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2005, 366(9493): 1279-1289. DOI: 10.1016/S0140-6736(05)67528-9.

[25] 梁越, 聂皓, 任华亮, 等. 血管生成素样蛋白2在下肢动脉粥样硬化闭塞症血浆中的变化及其意义[J]. 中国医学科学院学报, 2017, 39(2): 188-195. DOI: 10.3881/j.issn.1000-503X.2017.02.005.

Liang Y, Nie H, Ren HL,etal. Change of serum angiopoietin-like protein 2 and its significance in patients with arteriosclerotic occlusion[J]. Acta Acad Med Sin, 2017, 39(2): 188-195. DOI: 10.3881/j.issn.1000-503X.2017.02.005.