韦菊英，周晖，陈小会，钱文斌

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结外NK/T细胞淋巴瘤的诊断和分层治疗策略

韦菊英，周晖，陈小会，钱文斌

结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）鼻型属于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种少见的特殊类型，占NHL的3.6%～14.9%。ENKTL来源于NK细胞或NK样T细胞，好发于中青年，男女比例2∶1～4∶1，中位发病年龄为43.1岁。在亚洲包括中国，ENKTL较多见，占外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的22%左右。系统性ENKTL恶性程度高且侵袭性强，预后较差。ENKTL治疗策略根据疾病不同阶段而定。本文就近年来对ENKTL诊治方面的进展进行简要综述。

1 ENKTL的诊断

ENKTL多发生于鼻部，其次为咽、扁桃体，鼻外部位常发生于皮肤、胃肠道等，骨髓和中枢神经系统罕见，很少累及淋巴结。局部肿胀、糜烂、坏死等浸润症状明显。我国大样本病例分析显示，ENKTL确诊时59.2%患者伴有B症状，62%处于III～IV期。ENKTL的绝大部分起源于NK细胞，少数起源于T细胞，几乎所有病例与EBV病毒感染相关。其病理形态学具有以血管为中心的多形性淋巴细胞浸润，瘤细胞浸润破坏血管继而引起坏死等特点。免疫表型主要为肿瘤细胞膜表达CD56等NK细胞相关抗原，CD2、胞质CD3、CD8和CD45RO等T细胞相关抗原以及Granzyme B、TIA-1和Perforin等细胞毒性颗粒相关蛋白；同时原位杂交大部分EBER阳性。而少部分CD2、胞质CD3、GranzymeB、TIA-1、Perforin和EBER阳性，TCR受体重排阳性而CD56阴性者，为来源于T细胞的ENKTL。

2 ENKTL的预后因素

国际预后指数（IPI）是弥漫型大B细胞淋巴瘤的良好预测指数。但在67例ENKTL患者的回顾性研究中，无论治疗模式如何（放射治疗、CHOP或CHOP-like方案），低危（IPI0～1）患者的10年期总生存（OS）都明显好于中高危患者（IPI＞2，52%9%），提示IPI评分系统不太适合ENKTL。Lee等回顾性研究262例患者，提出4种预后因素（B症状、疾病分期、LDH和局部淋巴结受累）。依据危险因素的数量，ENKTL被分为低危（0）、低中危（1）、中高危（2）和高危组（3～4），其5年OS率分别为81%、64%、34%和7%。并提出ENKTL的风险因素包括：年龄＞60岁，B症状，ECOG体能状态评分（PS）＞2，LDH升高，区域性淋巴结受累，肿瘤局部入侵（LTI）（骨或皮肤），高Ki-67染色的组织学证据，EBVDNA滴度＞6.1×107拷贝/ml。与IPI相比，KPI能够更好地区分不同危险度的患者，并具有更合理、均匀的患者分布。林彤瑜等建立了一个新的预后模型，独立预后因子包括总蛋白（TP）＜60 g/L，空腹血糖＞100 mg/dl。Kwong等认为应将PET/CT和EBV DNA也纳入危险预后因子来更好的筛选出低危和高危患者。

3 ENKTL的治疗策略

3.2 局部早期鼻腔外淋巴瘤的治疗鼻外ENKTL予CHOP或放疗预后都较差。Lee等给予13例皮肤、软组织、消化道ENKTL患者CHOP联合放疗的三明治法，ORR为69%，CR为54%，但CR持续时间很短，57%患者复发和死亡，3年OS为50%。Kwong等给予11例鼻外的淋巴瘤患者接受SMILE方案化疗，ORR为72.7%，CR为54.5%。由于一般的检查不能完全明确鼻腔是否受累，鼻外ENKTL患者在治疗前完善PET-CT检查以明确疾病累及部位，并予以全身化疗及相关区域放射治疗是必要的。

3.3 晚期和复发/难治性ENKTL的治疗

3.3.1 L-ASP为基础的化疗方案相对于早期患者，晚期患者预后差；以往含蒽环类方案的常规化疗CR率为14%～45%，5年OS率仅7%～31%。由于大多数NK/T细胞表达多药耐药性蛋白，如P-糖蛋白，而蒽环类药物耐药性可能与P-糖蛋白表达有关，因此含蒽环类药物方案疗效欠佳。近年来，含LASP方案显示出了很好的疗效。L-ASP联合CHOP方案序贯放疗治疗新诊断的进展期ENKTL获得CR 50%，2年PFS50%，2年OS50%。首创的SMILE方案治疗复发难治的ENKTL，ORR为70%～79%，CR为45%～66%，1年OS为50%～55%，但有60%～92%患者出现了3度及以上粒细胞减少和感染，并有早期治疗相关死亡。因此SMILE方案疗效虽佳但不良反应严重，感染和死亡的风险较大，适合年轻或体能评分好的患者。法国GELA和GOELAMS研究组报道AspaMetDex（L-ASP、甲氨蝶呤和地塞米松）治疗19例复发/难治性ENKTL患者，ORR率78%，CR率达到61%，1年的OS为47%；共42%的患者发生3/4级中性粒细胞减少，无治疗相关死亡病例。尽管SMILE和AspaMetDex方案取得了良好的效果，多达近半数的进展期ENKTL患者对此仍无反应，研究者积极寻找更有效和更安全的方案。Ji等报道使用吉西他滨代替甲氨蝶呤治疗ENKTL晚期患者，组成新的GLIDE化疗方案（包含L-ASP、吉西他滨、依托泊苷、异环磷酰胺、地塞米松），获得达到57%的CR率，3年OS为56%，但2例死于粒缺伴发热。

3.3.2 PEG-ASP为基础的化疗方案L-ASP使用过程中易发生过敏，不良反应较多。聚乙二醇门冬酰胺酶（PEG-ASP）的疗效与常规L-ASP疗效相似，但不良反应降低，特别是过敏反应等明显减轻。张铭志及张磊等分别报道DDGP（吉西他滨、PEGASP、顺铂和地塞米松）治疗复发难治的ENKTL，获得53%～60%的CR率，ORR为88%～91.3%，1年和2年OS为82%和87.1%，其中一半的患者出现3/4级的粒细胞减少。黄慧强等报告了P-GEMOX方案治疗117例新诊断Ⅲ/Ⅳ期和复发难治患者，有效率88%，CR率59%，3年OS和PFS分别为73%和58%，无治疗相关死亡病例。

3.3.3 造血干细胞移植由于ENKTL侵袭性强，恶性度高，常规治疗疗效不佳，发病时较少伴有骨髓侵犯，自体造血干细胞移植（AHSCT）一直受到人们的关注。一项多中心研究显示，患者在CHOP或CHOP样化疗后伴或不伴放疗获得CR后行AHSCT治疗，5年OS达87%；而未行移植的历史数据仅为68%。但未获CR者行AHSCT，5年OS仅29%，与化疗者疗效相似。Lee等治疗47例高危患者，在缓解期移植后获得更好的生存，HSCT和non-HSCT的5年 OS分别为87.3%67.8%0.027；另几项研究也得到同样的结论。与AHSCT相比，异基因造血干细胞移植的优势在于可能存在移植物抗肿瘤效应。Murashige等回顾性分析了28例NK细胞肿瘤（其中ENKTL患者22例）接受异基因干细胞移植，12例化疗敏感，16例不敏感；分别有12例和8例出现II～IV度急性和慢性移植物抗宿主病；CR率40%，2年PFS和OS分别为34%和40%（中位随访34个月），治疗相关病死率29%。Tse等研究显示，18例ENKTL患者接受异基因造血干细胞移植，5年OS为57%，5年无事件生存为51%，治疗相关病死率22%。因此，最新NCCN指南中，积极推荐化疗敏感复发患者接受AHSCT巩固治疗，并在有合适供者的条件下，推荐异基因造血干细胞移植。

总之，尽管ENKTL侵袭性强，预后不佳，迄今仍未有标准的治疗方法。以L-ASP为基础的联合化疗使得ENKTL的疗效有了比较明显的提高。对于早期局部的ENKTL，采用局部放疗为主联合化疗效果较好，晚期患者以全身化疗为主。AHSCT巩固治疗有助改善高危的初治患者及对化疗敏感的复发患者远期生存，而靶向治疗如组蛋白去乙酰化酶抑制剂和其他新疗法值得进一步探索。由于ENKTL在西方国家发生率低，国际上缺乏随机对照临床研究。我国的发病率相对较高，更有条件开展临床随机对照研究，应积极开展此类研究，提高临床诊治水平。(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.12.001

R733.4

C

1671-0800(2016)12-1549-03

2016-11-23

（本文编辑：孙海儿）

国家自然科学基金（81670178）；杭州市科技局项目（20140633B08）

310003杭州，浙江大学医学院附属第一医院（韦菊英、钱文斌）；杭州市第二人民医院（周晖、陈小会）

钱文斌，男，医学博士，博士生导师，教授，主任医师。浙江省血液肿瘤诊治重点实验室副主任、国家中医药管理局中药药理（血液病）三级实验室主任。兼任中华医学会血液学会感染学组成员；浙江省医学会血液学分会常务委员、侯任主任委员；浙江省医师协会血液医师分会常务委员、副会长，总干事；浙江省血液质量管理委员会委员；浙江省中西医结合学会血液分会副主任委员；浙江省抗癌协会血液淋巴专业委员会委员；浙江省免疫学会血液免疫分会委员。Email:qianwenb@hotmail.com