马卓 吴迪 周游

综述

血管内皮生长因子对冠状动脉内皮的保护作用

马卓 吴迪 周游

血管内皮生长因子； 内皮功能障碍； 冠状动脉疾病

目前我国冠心病危险因素流行趋势明显，心血管病发病率逐年提高。新近研究发现，冠状动脉血流减少起因于固定性血管狭窄与血管张力异常的合力。尽管冠状动脉介入等血管成形技术的应用改善了患者冠脉供血，减少了患者心绞痛发作，提高了患者的生活质量，但血管内皮功能障碍仍存在。近年研究证实，血管内皮生长因子可改善血管内皮功能，是冠心病治疗的新方向。

1 内皮功能障碍与冠心病

血管内皮是多种心血管疾病或危险因子作用的靶器官。在吸烟、高血压、糖尿病等危险因素的作用下，血管内皮损害与修复失衡，合成与释放的多种细胞因子之间的平衡被打乱，血管紧张度调节紊乱，抗血小板聚集、抗凝等功能异常，导致血管内皮功能障碍。内皮功能障碍是冠心病的始动环节，并参与动脉粥样硬化、血栓形成的发生、发展。

1.1 炎症反应与动脉粥样硬化形成 循环中促炎细胞因子如肿瘤坏死因子、白介素-1，通过激活核因子-кB（nuclear factor кB，NF-кB）通路，诱导内皮细胞黏附分子和单核细胞趋化因子表达，增加内皮层通透性，致单核细胞浸入内皮下，成为巨噬细胞，其通过清道夫受体吞噬低密度脂蛋白胆固醇转变为泡沫细胞，形成脂质条纹[1]。泡沫细胞合成分泌多种生长因子，刺激平滑肌细胞迁移、增殖致血管重塑。随后，泡沫细胞和平滑肌细胞凋亡，细胞碎片积累和胆固醇晶体形成纤维帽覆盖的脂质核，致动脉粥样硬化斑块形成。

1.2 内皮侵蚀、斑块破裂与血栓形成 内皮覆盖在动脉粥样硬化斑块上，在高水平的剪切应力或循环中炎症环境等的长期作用下，内皮细胞凋亡，内皮完整性被破坏。内皮的侵蚀并没有引起斑块破裂。组织学也证实血栓下内皮缺失，富含大量的蛋白聚糖和平滑肌细胞。内皮侵蚀的斑块高达40%合并冠脉血栓，是引起冠脉血栓的第二大原因[2]。

在炎性因子的刺激下，斑块内巨噬细胞产生基质金属蛋白酶（matrix m etalloprotease，MMPs）及其他炎症因子，使斑块中的胶原蛋白降解，增加斑块不稳定性，纤维帽变薄，导致斑块破裂，动脉血栓形成，导致心肌缺血、缺氧或坏死而引发严重的冠状动脉粥样硬化性疾病。

2 血管内皮生长因子与内皮功能障碍

血管内皮功能障碍的特点是内皮损伤与修复失衡，活性氧类生成过多，一氧化氮（nitric oxide，NO）消耗增多，产生的过氧亚硝基进一步导致四氢生物蝶呤氧化使内皮型一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthetase，eNOS）解联。缺氧环境引起内皮素（endothelin，ET）增加，NO/ET失衡进一步加重心肌缺血、缺氧。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与内皮细胞上的受体可激活下游信号通路，产生多种细胞反应，可调控细胞代谢产生更多能量，诱导血管内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPC）刺激血管再生，因此，VEGF可增加组织灌注，改善缺血缺氧，改善内皮功能。

2.1 血管内皮生长因子与血管再生 VEGF家族包括 VEGF A、B、C、D和胎盘生长因子。其中VEGFA促血管再生作用最强。血管内皮生长因子受体 （vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3三种。VEGFA可与VEGFR1、VEGFR2结合。VEGFR2受体分为可溶性和膜结合性两种亚型。膜结合性VEGFR2绝大多数分布于内皮细胞。虽然VEGFA与VEGFR2结合能力较VEGFR1弱10倍，但其有很强的酪氨酸激酶活性，在血管再生中发挥关键作用[3]。

健康人血清中VEGF水平极低，而在体内缺血缺氧时，VEGF及其受体表达倍增。缺血缺氧组织的修复需要血管再生，为组织提供氧和营养，清除代谢产物。在组织缺氧环境下，缺氧诱导因子-1生成增多，从而促进VEGF产生[4]。VEGF通过MMP-9途径裂解与膜结合的受体酪氨酸激酶配体，释放可溶性干细胞因子，从而动员EPC形成促进血管再生的微环境[5]。体外细胞实验证实，VEGF基因转导可促进EPC增殖、黏附及形成单层内皮细胞。一方面，胶原蛋白酶和MMP破坏基底膜使血管渗透性增加、血浆蛋白外渗，支持新生血管和基质细胞的生长。另一方面，通过诱导血管内皮细胞增殖、移行，促进毛细血管网生成。

2.2 血管内皮生长因子与信号通路激活 VEGF可通过磷脂肌醇信号途径（protein kinase C，PKC）与血管内皮上VEGFR结合作用于下游细胞内的信号通路，如蛋白激酶Cε-蛋白激酶B（PKCε-Akt）、细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和NF-кB。这些信号途径促进多样化的细胞反应，包括细胞迁移、生存和增生等。

VEGF作用于PKCε诱导细胞膜上Akt磷酸化。Akt既通过磷酸化半胱天冬酶-9抑制细胞色素c/凋亡蛋白活化因子1/半胱天冬酶9通路产生抗细胞凋亡活性，又可磷酸化促凋亡蛋白BAD，从而增加抗凋亡蛋白Bcl-2表达起到抗凋亡作用。VEGFA通过PKCε调控ERK1/2，促进Bcl-2等抗凋亡蛋白表达。PKCε的激活又可抑制JNK、NF-кB信号通路促炎、促凋亡作用。

在心血管系统，PKCε可以分辨心肌细胞的活性。在心肌细胞活性较低时，PKC可通过调控细胞表面的离子通道，减少心肌氧耗，达到缺血预适应（ischemic preconditioning，IPC）目的。PKCε基因破坏，会使IPC受到抑制；相反，PKCε过度表达或应用PKCε受体激动剂使IPC反应增强[6]。

2.3 血管内皮生长因子与内皮细胞代谢 内皮细胞与其他细胞和组织不同，它主要依赖于糖酵解产生ATP作为主要能量来源。VEGF对内皮细胞的新陈代谢起到重要的调控作用[7]。葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT）1进入细胞。在缺氧环境下，GLUT1表达增多。VEGFA可以通过激活P13K/Akt通路诱导GLUT1水平增加，促使更多的葡萄糖进入细胞。另一方面，VEGFA促使葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）活性增强，促进能量产生。G6PD反过来又可以促进VEGFR2磷酸化，促使eNOS产生更多的NO[8]。

3 血管内皮生长因子与冠心病患者的临床研究

血管成形术的发展，可迅速改善患者心肌灌注，但冠心病患者内皮功能障碍存在，NO活性下降，加重心肌缺血。Sun等[9]研究发现，血清VEGF水平高的患者冠脉侧支循环丰富；相反，VEGF低的患者冠脉侧支循环较差，预后较差。葛均波等[10]通过Rentrop法对冠状动脉慢性闭塞患者冠脉侧支循环进行评分分组，结果显示，侧支循环丰富的CTO组VEGFA的mRNA相对表达水平显著高于侧支循环较差组。

4 展望

炎症反应会诱导内皮细胞凋亡、内皮功能障碍、血管平滑肌细胞增生、动脉粥样硬化及附壁血栓形成，导致冠状动脉疾病，甚至发生严重的心血管事件。较传统的心血管危险因素，内皮功能障碍与心血管风险有更好的相关性[11]。与冠脉介入技术相比，VEGF可改善血管内皮功能障碍，促进血管再生，对血管内皮有保护性作用。因此，监测VEGF指导冠心病治疗是未来的研究趋势。

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The protective effect of vascular endothelial growth factor for vascular endothelial in coronary

Vascular endothelial growth factor； Endothelial dysfunction； Coronary artery disease

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.08.003

R541.4

A

1672-5301（2017）08-0681-03

2016-12-30）

100028 北京市，煤炭总医院心脏中心

吴迪，E-mail：wudimdphd@163.com