程思绮, 梁国栋, 姜喜凤, 王 潮, 刘克良,

(1. 沈阳药科大学制药工程学院, 沈阳 110016;2. 军事医学科学院毒物药物研究所, 北京 100850)



基于α螺旋肽与多酚缀合的HIV-1融合抑制剂的设计、 合成及活性初筛

程思绮1, 梁国栋2, 姜喜凤2, 王 潮2, 刘克良1,2

(1. 沈阳药科大学制药工程学院, 沈阳 110016;2. 军事医学科学院毒物药物研究所, 北京 100850)

将α螺旋多肽与羟基酪醇等多酚类化合物通过共价键缀合, 期望二者在发挥各自生物学作用的同时产生协同效应, 据此设计了HIV-1融合抑制多肽. 圆二色光谱表征结果表明, 所设计的缀合多肽呈典型的α螺旋结构特征, 且可以与靶标N36相互作用. HIV-1包膜糖蛋白(Env)介导的细胞-细胞融合活性测试结果表明, 这些具有α螺旋结构的缀合多肽可以在低微摩尔水平抑制病毒融合.

人免疫缺陷病毒Ⅰ型; 融合抑制剂;α螺旋肽; 多酚

人免疫缺陷病毒Ⅰ型(Human Immunodificiency virus type 1, HIV-1)侵染宿主细胞的过程由病毒包膜糖蛋白(Envelope glycoproteins, Env)介导. 包膜糖蛋白跨膜亚基gp41中N末端重复序列(N-heptad repeat, NHR)和C末端重复序列(C-heptad repeat, CHR)可发生相互作用, 形成六股α螺旋束(Six helix bundle, 6HB), 这是病毒膜和细胞膜融合的关键步骤[1,2]. 在6HB的形成过程中, 3股NHR首先形成三聚体内核(N-trimer), 3股CHR再以反向平行的方式结合到N-trimer形成的疏水性沟槽中[3]. 一些衍生于病毒CHR区域的多肽可以与靶标N-trimer作用, 干预内源性6HB的生成, 从而阻断膜融合过程, 抑制病毒进入宿主细胞[4,5]. 这类CHR区域衍生多肽称为C肽类HIV-1融合抑制剂[6～9]. 其中, T20(商品名Fuzeon, 通用名Enfuvirtide)是衍生于HIV-1 gp41 CHR的36肽, 已于2003年由美国食品药品管理局(FDA)批准上市[10].

由C34/N36所形成6HB的晶体结……