张国锋马晋平/编译

神经病变：疼痛的代名词

张国锋马晋平/编译

●神经性疼痛患者服用常规止痛药物也难逃疼痛的折磨。研究者试图对神经性疼痛进行更有意义的分类，从而帮助患者更好地选择药物。

两年前，神经病学家索伦·辛祖巴（Soren Sindrup）低调地报道了一项成功的临床试验成果。表面上来看，这只是一个收效甚微的试验。辛祖巴和他的团队并没有提出一种神奇的药，而是重新利用了一种已有的药物来治疗神经性疼痛。然而，一些疼痛研究者认为这项试验可能改变神经性疼痛领域的规则，它标志着研究者对神经性疼痛认识的转折点。

这种类型的慢性疼痛起源于负责感知、传递或加工环境刺激信息的神经的损伤。包括脊髓损伤、糖尿病和化疗等。目前的患者分型通常是基于神经损伤来源。然而，丹麦欧登塞大学附属医院的辛祖巴及其同事们另辟蹊径。他们应用诊断性检查的方法，根据患者的疼痛症状进行分型。这使得研究者能够把全部注意力集中于更有可能治疗有效的患者组别。这是治疗慢性疼痛领域的一次巨大进步，医生们往往对慢性疼痛束手无策。伦敦帝国理工学院的疼痛研究员安德鲁·莱思（Andrew Rice）指出，目前，即使是最好的药物，也只有1/7到1/4的患者能得到50%的缓解。

越来越多疼痛研究者认为，可以通过分析症状来了解潜在的神经损伤，从而提高治疗效果。罗马大学的神经病学家希奥尔希奥·克鲁库（Giogio Cruccu）把神经性疼痛与另一种神经疾病癫痫进行类比。他表示，目前癫痫没有通用的治疗方案，要根据癫痫的类型区别治疗。疼痛分型是一项具有挑战性的医学目标，医生们更多地从患者的表述而不是外部的观察来获得对疼痛的认识。但临床医生试图设计出更复杂的诊断工具来定量分析疼痛——也许患者将迎来循证治疗的新时代。

客观测量

疼痛最先由皮肤上的周边感受器——痛觉感受器识别。痛觉感受器对潜在的损伤源进行感知，比如热能或机械损伤。痛觉感受器通过特定的神经纤维向脊髓发送信号并通过脊髓传递信号到达大脑。这个过程中的任何一部分被中断都可以激发持续的不适感，但是这些不适感的严重程度和感受取决于所受伤害的自然属性，这些感受包括灼烧感、电击样痛、麻木感或刺痛感。并非所有损伤都导致相同的疼痛症状。例如，疱疹暴发后遗留疱疹后神经痛的患者经常有类似于电击样感觉的自发性疼痛，但也有患者的体验类似于痛觉超敏，这种痛在无害的物理接触下就会产生，比如布料摩擦皮肤。在过去的20多年里，临床研究者逐渐领会到症状的多样性为理解疼痛如何产生提供了一条思路。德国波鸿大学附属医院的疼痛专科医生克里斯托夫·迈尔（Christoph Maier）指出，有文献提示，多种神经性疼痛具有不同的疼痛产生机制，即患者的疼痛有相同的“起源”，但疼痛产生机制不尽相同。现在，他们都支持这种理论。

如果这些症状代表着不同的潜在机制，那么这将有助于解释为什么同一组的患者对同样的药物有不同的疗效，可能对治疗的改进有提示作用。法国圣康丁昂伊夫利纳-凡尔赛大学的神经学家纳丁·阿塔尔（Nadine Attal）表示，他们一直在尝试建立一个基于症状的疼痛分型方法，这可能为疼痛的机制提供间接线索。在过去的10年里，研究者们已经开发了一些问卷，包括painDetect和DN4量表，这些量表有助于区分神经损伤相关的疼痛和其他原因引起的疼痛。更详细的神经病理性疼痛症状量表（NPSI）进一步对病人进行细分。这些问卷可以在几分钟之内完成，且已被证明能可靠地评估疼痛的性质和强度。

然而，量表并不能客观地衡量疼痛，也不能借此锁定激发疼痛的因素。为了更深入理解疼痛，迈尔及其他研究者联合德国神经性疼痛研究网络机构（DFNS）设计出一系列标准化分析工具，命名为定量感觉测试（QST）。QST包括用于确定疼痛是否由冷热刺激诱发的冷热探针和细细长长的、用于确定皮肤的触碰敏感性的须状纤维引起的。加拿大金斯顿皇后大学的麻醉师伊恩·吉尔（Ian Gilron）指出，如果你痛感超敏，那么小纤维扎手，都会觉得疼痛。QST可以帮助研究人员测量不同类型的感觉神经的响应，包括检测疼痛刺激的小神经和传输有关运动和振动信息的大神经。尽管QST能够让临床医师测量和监控疼痛症状，但这是一个耗费大量劳动力的过程，并需要大量的培训。此外，不同患者甚至同一患者自己的疼痛反应的多样性意味着QST量表更适用于疼痛人群分型，而不适用于个人诊断。

疼痛区域的皮肤活检能够从组织水平提供相关机制信息。克鲁库指出，你可以通过直接数表皮中神经末梢的数目来确认小神经的缺失。他还提倡使用单个神经功能测试。他表示，这些技术能够提供客观的测量信息而不受个体认知偏差的干扰。虽然这种神经生理学试验可以揭示神经损伤的性质，但成本高，需要专门的设备及专业知识——而且一些尖端工具尚未在临床上得到验证。

从左到右分别是须状纤维、针刺和热刺激检测疼痛敏感度，这是定量感觉测试的一部分

搜寻亚分型

研究者仍在纠结如何重写神经性疼痛的诊断标准，但初步研究已证实这一理念——更深入的疼痛症状评估可能会提高治疗效果。例如，辛祖巴的临床试验中，尽管该团队招募的患者具有不同的神经性创伤，但是该团队采用QST量表预测不同患者对药物产生响应时所具有的共同特点。研究人员发现，“易感伤害感受器”型患者（对温度和物理刺激过度敏感）对抗惊厥药物奥卡西平产生响应的概率比“非易感伤害感受器”型患者高两倍以上。这种差异从机制上也说得过去，辛祖巴等人指出，奥卡西平阻断了负责发送神经信号的钠通道蛋白，易感伤害感受器型患者的这一蛋白很可能过于活跃。

这项研究是为数不多的根据患者疼痛特点进行分型的研究之一，但其他研究也使用了类似的技术。通过使用一个A型肉毒毒素（一种抑制疼痛神经激活的药物）试验患者的QST量表数据和皮肤活检数据，阿尔塔等人发现，痛觉超敏患者和表皮疼痛感觉神经较多的患者更可能对A型肉毒毒素产生良好疗效。阿尔塔的同事迪迪埃·博哈斯（Didier Bouhassira）的小组正准备发表一份研究报告。他们回顾分析了一项失败的、包括1 200名患者的临床试验的数据，这些患者参与试验一种经过大量研究的神经性疼痛药物的疗效。这些发现有望提供患者与药物的“匹配性”，也凭借这些发现，研究者们能根据症状特点设计更加高明的临床试验，也能帮助医生为不同患者开处有效性更高的治疗方案。

整合多种诊断方法的数据有助于病人分型。马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心的神经学家罗伊·费曼（Roy Freeman）等人，分析了过去临床试验中的QST和NPSI数据，他们发现了四种似乎可以将病人进行分型的疼痛症状模式。这些特征可以作为特定种类的神经病性损伤的线索，例如，通过把冷、热激发的疼痛与刺痛的感觉联系起来，以此提供疼痛模式的线索。

研究人员希望，这种相关性能揭示疼痛的病理学根源。DFNS和自主创新药物研发平台（IMI）运营的欧洲病人登记平台能够提供更有力的手段来寻找这些疼痛症状模式。该平台欧洲项目的数据分析负责人迈尔指出，他们的试验包含了约4 000个病人，收集的信息包括体感信息、临床数据、QST数据、显微数据和皮肤活检数据，在一些情况下，甚至包括基因数据。

尽管只有少数几个试验支持该理念，很多团队——包括美国临床试验方法、测定及疼痛评估组织（IMMPACT）——都计划在临床试验中使用这些表型分型工具。目前，最热情的支持者来自学术界；制药公司在加大投入之前仍在观望更具说服力的证据。出现这种情况的其中一个原因是更精细的分型会缩小制药公司新药物的消费群体。莱思指出，新药可能只被批准用于治疗疱疹后神经痛患者的痛觉超敏，而非适用于所有疱疹后神经痛患者。

克鲁库表示，尽管如此，越来越多的试验开始使用快速调查问卷，因为这样既不增加成本，又能提高成功率。即使一个试验看似不成功，但是这些数据都可用于寻找对该药物可能产生响应的亚群体。迈尔则表示，辛祖巴等人的试验结果表明，失败的试验背后似乎隐藏着成功：少数对某个药物有效的患者会被无数因疼痛症状与治疗不匹配的同期受试者的结果所掩盖。

目前，现有的诊断工具只能为一线神经性疼痛的诊治提供神经疼痛的基本方向。鉴于有效疗法的匮乏，即使是很小的进步都会带来巨大的改变——尤其是新一代止痛药问世的时候。莱思指出，如果有办法能找到对药物产生响应的亚群体，并在临床试验中集中关注这一点，那么神经性疼痛的治疗效果将会有极大改善。

[资料来源：Nature][责任编辑：彦隐]