刘贺钦陆晓菡贺玉林(.华北制药新药研究开发有限责任公司、微生物药物国家工程中心, 河北省工业微生物代谢工程技术研究中心， 河北 石家庄 05005 ；.华北制药华胜有限公司， 河北 石家庄 0560)

Lifitegrast的制备工艺及市场分析

刘贺钦1陆晓菡2贺玉林1(1.华北制药新药研究开发有限责任公司、微生物药物国家工程中心, 河北省工业微生物代谢工程技术研究中心， 河北 石家庄 050015 ；2.华北制药华胜有限公司， 河北 石家庄 052160)

本文对lifitegrast滴眼液进行了简要概述，包括了原料与制剂基本信息、原料药合成工艺、制剂处方组成、流行病学以及市场预测。

lifitegrast；工艺；干眼症；市场

Lifitegrast 是XiidraTM(ZYE-druh)的活性成分，是美国Sunesis 公司开发的一种用于治疗干眼病的小分子药物。2016年7月11日美国FDA批准用于干眼病的LFA-1拮抗剂药物中的首款药物。由于Xiidra药物是Shire眼科部门的一项重要成果，该公司在开发中已将Lifitegrast认定为一种重磅炸弹药物。

1 lifitegrast滴眼液信息

1.1 原料药信息

Lifitegrast的CAS登记号：1025967-78-5，化学名为(S)-2-[2-(苯 并 呋 喃-6-羰 基)-5,7-二 氯-1,2,3,4-四 氢异喹啉-6-甲酰胺基]-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸，分子量为615.5，lifitegrast(SAR118)存在一个手性中心，固体存在无定型及A、B、C、D、E五种晶型，其原料药是白色至类白色粉末、密度为1.479g/cm3。

1.2 制剂信息

XiidraTM制剂[1]为无菌、澄清、无色至浅棕黄色、pH值7.0～8.0等渗溶液，渗透压力范围在200～330mOsmol/kg。保存条件：室温20℃～25℃，铝箔袋避光保存。用法用量为每日两次，每次每只眼睛一滴。不良反应有刺激眼睛、眼部不适、视力模糊、味觉障碍。由于儿童不经常发生干眼病，17岁以下的儿童患者的安全性和有效性还没有研究。

2 制备工艺

2.1 原料药的制备工艺

目前该药物研究文献较少，工艺方面主要以原研公司专利为主[2]，该专利以化合物10、化合物12和化合物18为关键中间体进行合成，路线如下图：

化合物12的合成路线：

化合物18的合成路线：

2.2 制剂处方组成

XiidraTM处方[1]组成：lifitegrast、氯化钠、无水磷酸二氢钠、五水硫代硫酸钠、氢氧化钠或盐酸(调pH值)、注射用水。其中，lifitegrast含量为5%，浓度为50mg/ml。

3 流行病学与市场预测

3.1 干眼症流行病学

干眼症已成为全球流行性疾病，国外干眼症流行病学表明[4]，随年龄增长患病风险增高，年龄在30～40岁人群中患病率大于20%，年龄超过70岁人群中患病率达道36.1%，而男性患者发病率为14.9%，女患者发病率为22.8%。研究表明[5]中国人40岁以上人群患病率较高，70岁以上患病率明显增多，可能与泪液分泌功能减弱有关。

3.2 市场预测

根据流行病学研究数据，全球患干眼症的人数众多，且不断增多，因此，Lifitegrast作为该领域治疗中里程碑式药物将会发挥巨大作用。2013年，Shire花费1.6亿美元从SARcode Bioscience团队收购了lifitegrast，并且前景一直为业内人士看好，有望超过10亿美元销售额。该药物在中国的专利为CN104797574A，尚未获得授权。药智网显示该药物并未有申报企业，所以在中国也比较具有发展前景。

[1]FDA网站Lable文件.

[2]J.R.泽勒,S.伊耶,等.LFA-抑制剂及其多晶型物:CN104797574A[P].2015-07-22.

[3]SahaiA，MALIKP.Dryeyeprevalenceandattribu tableriskfactorsinahospital-basedpopulation[J]. IndianJOphthalmol,2005,(6).

[4]高春玲,等.眼科门诊干眼症的流行病学特征分析[J]山西医科大学学报,2011,(8).