王成军， 鲍晓荣

复旦大学附属金山医院肾内科，上海 201508



·论 著·

血液透析串联血液灌流与血液透析滤过疗效对比

王成军， 鲍晓荣*

复旦大学附属金山医院肾内科，上海 201508

目的： 观察血液灌流+血液透析(HP+HD)与血液透析滤过(HDF)对维持性血透(MHD)患者对大分子物质清除作用以及对患者营养状态和生活质量的影响。方法： 选取复旦大学附属金山医院肾内科血透室MHD患者60例，随机分为HDF组和(HP+HD)组，每组30例。检测瘦素(Leptin)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和C反应蛋白(CRP)等水平，计算上述各分子下降率，评估患者营养状况、生活质量，对比两组间差异。结果： (HP+HD)组Leptin、IL-6及TNF-α清除率高于HDF组。治疗6个月后，(HP+HD)组患者炎症标志物IL-6、TNF-α、CRP水平均显著低于HDF组，且营养状态及生活质量优于HDF组。结论： HP+HD可以有效降低大分子物质水平，减轻炎症状态，改善营养状态及生活质量。

血液灌流+血液透析；血液透析滤过；大分子物质；营养状态；生活质量

血液透析(HD)是治疗终末期肾病的可靠方法之一，但常规HD主要清除小分子水溶性物质，而对中、大分子和蛋白结合力高的物质清除效果甚微[1]。这些物质长期蓄积可引起皮肤、神经、肌肉及骨骼等多种组织病变，导致营养不良及多种并发症，对维持性血透(MHD)患者生活质量和预后造成严重影响[2]。血液透析滤过(HDF)可通过对流方式清除中分子毒素，血液灌流(HP)可通过吸附等方式清除患者体内中大分子毒素，但HD+HP与HDF之间孰优孰劣尚无定论。因此我们拟通过随机对照前瞻性研究，比较二者对中、大分子物质和炎症介质的清除作用以及对患者营养状态和生活质量等方面的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组 采用病例对照研究，选取我院血液净化中心病情稳定的MHD患者60例，其中男性35例，女性25例，平均年龄(52.80±11.88)岁，平均透析龄(56.19±43.86)个月，治疗方案均为每周治疗3次，每次4 h。其中，原发病为慢性肾小球肾炎26例，糖尿病肾病14例，缺血性肾病12例，淀粉样病变1例，痛风性肾病3例，多囊肾1例，慢性肾盂肾炎3例。排除伴有慢性感染、肿瘤、严重心脏病、肝脏疾病及其他严重的慢性疾病者。上述60例患者均接受包括饮食控制、促红细胞生成素纠正贫血、降血压等常规治疗。随机分为HDF组和(HP+HD)组，每组30例。所有患者均于入组前签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者接受每周3次血液净化治疗。其中，基础HD治疗：2次/周，使用4008S血液透析滤过机(Fresenius，德国)或DBB-26、DBB-27血液透析机(Nikkiso，日本)，膜面积1.4 m2的LST140一次性聚砜膜透析器(朗生医疗器械工程有限公司，常州)，瑞可安浓缩碳酸氢盐透析液(山东威高药业有限公司，威海)，透析液流量500 mL/min，血流量220～250 mL/min，超滤系数46 mL/h·mmHg，每次治疗时间4 h，低分子肝素抗凝。分组治疗：(1)HDF组患者接受HDF治疗1次/周，采用面积为1.4 m2的FX60一次性聚砜膜透析器(Fresenius，德国)，后稀释法，置换液流量为80～100 mL/min，血流量为200～300 mL/min；(2)(HP+HD)组接受HP+HD治疗1次/周，采用HA-130一次性树脂血液灌流器(珠海健帆生物科技有限公司，珠海)串联在透析器之前，HP治疗时血流量为180～220 mL/min，2 h后取下灌流器，血流量增加至220～250 mL/min，继续行HD治疗2 h。

1.3 收集资料

1.3.1 一般资料 包括性别、年龄、透析龄、慢性肾衰竭原发病、身高、体质量、血压、血红蛋白(Hb)及治疗中出现的与治疗相关的不良反应等。

1.3.2 生化、免疫检测资料 分别在治疗前(肝素化前)及治疗结束时停止血泵，于管路动脉端采取血标本3 mL，1 h内以5 000r/min离心速度5 min分离血清，放置-20℃冷冻保存。采用P800型全自动化生化分析仪(Roche公司，北京，中国)检测血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)及白蛋白(Alb)。采用蛋白悬浮芯片(EMD Millipore公司，比勒利卡，美国)检测血清瘦素(Leptin)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，AU5800全自动生化分析仪(贝克曼库尔特公司，上海，中国)免疫比浊法检测β2-微球蛋白(β2-MG)和C反应蛋白(CRP)，电化学发光法分析仪(Roche公司，印第安纳波利斯，美国)检测全段甲状旁腺激素(iPTH)。

1.3.3 营养状态评价 治疗前及治疗6个月后，采集人体测量指标：体质指数(BMI)、肱三头肌皮褶厚度(TSF)和上臂中段周径(MAC)，计算上臂中段肌围(MAMC)；运用改良定量主观整体评估(MQSGA)评价患者营养状态，包括病史(体质量变化、饮食控制、胃肠道症状、生理功能状态、透析并发症情况)及体征(皮下脂肪减少、肌肉消瘦)共7个项目，总分为7～35分，总分越高，营养状况越差。

1.3.4 生活质量评价 治疗后6个月运用SF-36生活质量量表(SF-36)评价患者总体健康、生理职能、生理功能、情感职能、社会功能、精力、精神健康和躯体疼痛8个维度的情况，每个维度都换算成100分，分数越高，生活质量越高。

1.3.5 数据处理

体质指数(BMI)：BMI=体质量(kg)/身高2(m2)

上臂中段肌围(MAMC)：MAMC=MAC-π×TSF(cm)

溶质下降率(SRR)=(1-R)100%，式中R为透析后与透析前溶质浓度比。

应用Daugirdas公式计算单次透析充分性：

Kt/V=-In(R-0.008×t)+(4-3.5×R)×UF/W，式中In为自然对数；R为透析后与透析前BUN浓度比；t为每次透析时间；UF为超滤量；W为患者透析后体质量。

2 结 果

2.1 两组患者入组时一般临床资料比较 两组患者入组时的年龄、性别、透析龄、原发病等一般临床资料差异无统计学意义，随访过程中两组患者均无死亡及重要并发症发生，见表1。

2.2 两组患者透析充分性(Kt/V)及各类溶质清除率比较 单次治疗后，两组BUN均显著下降，HDF组比(HP+HD)组下降更显著(P<0.05)；各组Kt/V均超过1.2，差异无统计学意义。β2-MG及iPTH的下降率在两组间无显著差异。大分子物质Leptin、IL-6及TNF-α在(HP+HD)组的下降率优于HDF组(P<0.01)。治疗6个月后(HP+HD)组CRP水平低于HDF组(P<0.05)，见表2。

WBC：白细胞，Plt：血小板，SBP：收缩压，DBP：舒张压，MQSGA：入组时改良主观整体评估

HDF组(n=30)治疗前治疗后下降率(%)(HP+HD)组(n=30)治疗前治疗后下降率(%)t值P值Kt/V1.32±0.251.20±0.261.7330.089BUN(mmol/L)25.66±5.588.58±3.0172.56±6.3725.41±5.799.10±2.4868.97±6.772.0640.044iPTH(μg/L)285.98±226.99194.45±143.1619.18±13.89323.31±305.99232.75±194.7825.71±15.630.8770.385β2-MG(mg/L)16.43±1.8712.10±1.1826.03±6.5516.11±1.0812.08±1.0224.72±7.540.6940.791Leptin(μg/L)8620.26±6502.367068.79±5831.8719.49±7.5310383.08±98.936705.71±8860.6835.51±22.01-0.3850.000IL-6(mg/L)26.96±32.3423.11±28.0214.17±7.3216.36±19.6211.13±13.2231.10±4.19-11.1780.000TNF-α(mg/L)181.08±253.92151.13±210.5016.81±11.50122.57±156.8380.11±110.2033.84±17.15-4.5910.000CRP(mg/L)4.95±7.641.67±2.042.1140.039

Kt/V：单次治疗的尿素清除指数，BUN、PTH、β2-MG、Leptin、IL-6、TNF-α所对应的P值均为该溶质单次治疗下降率对比所得，CRP为治疗6个月后血透前血浆水平

2.3 两组患者治疗6个月后营养状况及生活质量评估 治疗6个月后，MQSGA量表总分对比，(HP+HD)组评分低于HDF组(P<0.01)；SF-36量表8个维度的对比，(HP+HD)组评分均高于HDF组(P<0.05)，见表3。

2.4 营养状态与大、中分子物质相关性分析 已治疗6个月后，MQSGA量表评估总分与上述各大、中分子进行相关性分析，结果显示MQSGA1总分与Leptin、IL-6、TNF-α及CRP水平呈正相关，见表4。

HDF组(n=30)(HP+HD)组(n=30)t值P值Alb1(g/L)40.29±4.2741.07±2.84-0.8260.412BMI123.88±3.2724.48±4.18-0.6330.529TSF1(mm)11.89±7.3312.16±6.43-0.1400.889MAMC1(cm)32.60±4.8033.30±3.75-0.5640.576MQSGA119.61±1.8617.71±3.27-2.8200.007总体健康51.94±7.0056.03±5.58-2.5500.013生理职能54.58±5.6060.74±8.18-3.4600.001生理功能54.19±6.7258.71±7.66-2.4680.016情感职能52.52±5.0455.65±5.07-2.4370.018社会功能53.42±4.8456.52±5.94-2.2500.028精力48.52±5.8252.90±6.46-2.8080.007精神健康51.42±5.0355.26±6.39-2.6290.011躯体疼痛52.74±7.3757.58±6.21-2.7950.007

MQSGA1：改良主观整体评估

表4 MQSGA1总分与大、中分子物质相关性分析

3 讨 论

随着血液净化技术的进步，MHD患者的生存时间不断延长，慢性并发症的发生率也明显增加。近期研究认为肾性骨病、皮肤瘙痒、末梢神经病变、精神萎靡、食欲缺乏、营养不良、顽固性高血压、动脉硬化、淀粉样变性等诸多并发症均与大、中分子物质的蓄积密切相关[3-5]，严重影响尿毒症患者的生存质量。这些物质无法通过单纯HD被有效清除，故选择合适的血液净化方式成为提高患者远期存活率及生活质量的关键。

研究表明，HDF可以视为HD和血液滤过(HF)的组合，通过弥散与对流两种方式清除中分子物质，相比HD具有明显优势[2,6]。但HDF治疗需要专门的HDF机，且部分患者由于血管通路、心血管并发症等原因无法达到较高的血流量或置换量而无法进行，且无法有效清除大分子毒素、蛋白质结合程度高的毒素及脂溶性高的毒素。近年来组合型人工肾(HP+HD)概念的提出为矛盾的解决提供了新的思路。该方法综合了HP与HD的优点，前者主要通过物理吸附及疏水基团发挥吸附作用，清除大、中分子物质与蛋白质结合程度高的及脂溶性高的物质，后者利用弥散原理清除血液中浓度较高的小分子物质并调节电解质酸碱平衡，二者优势互补，可以较为彻底地清除血液中毒素，被一些学者认为是当前最佳尿毒症血液净化治疗方案[7]。已经有相当多的研究证实HP+HD可以提高中、大分子物质的清除率，改善患者的预后[8]。但HP+HD与HDF在提高大分子物质清除率及患者的生存质量方面的对照研究，国内、外鲜有报道。

本研究结果显示，两组患者入组时在年龄、性别、透析龄、原发病及营养状态等方面均无差异，具有可比性。随访过程中两组患者均无死亡及重要并发症发生，表明两种治疗方法均安全性良好。单次治疗后，两组患者BUN水平均显著下降，HDF组比(HP+HD)组URR更高(P<0.05)，但两组Kt/V均超过1.2且Kt/V差异无统计学意义，因此我们认为两者对以尿素为代表的小分子物质均可有效清除，且清除率相似。

由于HD无法有效清除以β2-MG(相对分子质量约11 800)和PTH(相对分子质量约9 500)为代表的中分子物质，故这些物质在MHD患者体内明显蓄积。加之透析用水纯度不足、内毒素残留、透析膜生物相容性差等原因，其血浆β2-MG产生增多，其蓄积水平可达正常人的40倍以上，可导致患者透析相关性淀粉样变，引起骨、关节、韧带、肌腱、腕管病变及消化道出血、心功能障碍、脑出血等并发症，增加死亡风险[9-10]。另外，由于PTH受体存在于多种组织器官，MHD患者PTH水平升高可致肾性骨病、周围神经病变、皮肤瘙痒、心血管和软组织异位钙化、左心室舒张功能减退，加重肾性贫血，损伤淋巴细胞，降低机体免疫力[11]。由此可知β2-MG和PTH是引起MHD患者多种慢性并发症的重要的中分子物质。本研究结果表明，β2-MG及iPTH的SRR在两组间也无显著差异，这与我们既往的研究略有不同[12]，可能与本次研究采用的树脂灌流器与活性炭罐相比具有以下优点有关：吸附剂是大孔高分子聚合物，机械强度高；外包裹火胶棉，血液相容性得到了改善；表面积达500～1 000 m2/g，吸附容量大；以三维网状结构的分子筛作用行物理吸附与疏水基团的相互作用，主要清除相对分子质量介于500 000～50 000之间的物质，吸附特异性相对较好，吸附速率快。

大分子物质，如Leptin(相对分子质量16 000)、CRP(相对分子质量66 300)、IL-6(相对分子质量26 000)及TNF-α(相对分子质量17 000)等，在常规血液透析治疗清除最困难。其中，CRP、IL-6及TNF-α均为微炎症状态的重要标志，而Leptin与营养不良密切相关。它们均是营养不良-炎症综合征的重要标记物。导致MHD患者炎症状态的原因多种多样，如透析液内的内毒素在HD过程中跨透析膜进入血循环、透析膜不相容性不佳等因素均可导致微炎症状态，血管通路相关的感染可使炎症反复活动等。研究表明，炎症刺激，如内毒素、TNF-α和IL-1等，均可致Leptin分泌增加[13-14]；另一方面，Leptin可以直接调控T细胞因子的产生[15]，在调节Th1/Th2细胞平衡中起着重要作用。Leptin水平升高可致Y神经肽的生物合成减少、交感神经兴奋，从而增加能量消耗并降低食欲，引起体质量减轻，导致营养不良[16-17]。而炎症可能引起Leptin水平升高或直接引起食欲减退和消化功能障碍，蛋白质及热量摄入不足，蛋白质分解代谢增强，导致营养不良[18]，后者可以导致CRF患者贫血、免疫功能受损、感染频发，影响患者的生活质量。长期的慢性炎症可通过破坏内皮细胞稳定及促进氧化应激加速心脑血管的动脉硬化性病变。因此，炎症-营养不良-动脉硬化综合症成为引起MHD患者并发症和导致病死率增加的重要危险因素。本研究结果显示，与HDF组相比：大分子物质Leptin、IL-6及TNF-α在(HP+HD)组的SRR更高(P<0.01)。治疗6个月后(HP+HD)组CRP水平低于HDF组(P<0.05)，MQSGA量表所反映的营养状态和SF-36量表所反映的生活质量也均优于HDF组，MQSGA总分与Leptin、IL-6、TNF-α及CRP水平呈正相关。上述结果提示：HP+HD对包括炎症介质在内的大分子物质清除有明显优势，对MHD患者营养状态的改善有显著疗效，并可提高其生活质量。其原因可能与清除包括炎症介质在内的中、大分子物质，减轻炎症状态，食欲改善，摄入增加，蛋白质的合成增加、分解代谢作用减弱有关。

综上所述，我们认为HP+HD在清除血中、小分子方面与HDF疗效相当，前者可以更加有效地降低大分子物质水平。HP+HD治疗6个月以上可以减轻MHD患者微炎症状态，改善其营养状态、提高其生活质量。因不需特殊设备，操作简单，故HP+HD治疗值得推广。

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[本文编辑] 廖晓瑜， 贾泽军

Differences of therapeutic efficacy between hemoperfusion associated with hemodialysis and hemodiafiltration

WANG Cheng-jun, BAO Xiao-rong*

Department of Nephrology, Jinshan Hospital, Fudan University, Shanghai 201508, China

Objective： To observe the effects of hemoperfusion combined with hemodialysis (HP+HD) and hemodiafiltration (HDF) on the macro-molecules and quality of life and nutritional status of maintenance hemodialysis (MHD) patients. Methods： Sixty patients undergoing MHD were selected and randomly divided into HDF group and (HP+HD) group, with 30 cases in each group. The Leptin, interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-α (TNF-α) and CRP level were detected. The reduction rates of each molecule were calculated, the nutritional status and quality of life of patients were evaluated, and the differences between two groups were compared. Results： The clearance rates of Leptin, IL-6, and TNF-α in (HP+HD) group were higher than which in HDF group. After 6 months of treatment, the inflammatory markers of IL-6, TNF-α and CRP in (HP+HD) group were significantly lower than which in HDF group, and the nutritional status and quality of life were better than HDF group as well. Conclusions： HP+HD can effectively reduce the level of macro-molecules, alleviate inflammatory status, improve nutritional status and quality of life.

hemoperfusion combined with hemodialysis (HP+HD); hemodiafiltration; macro-molecules; nutritional status; quality of life

2016-06-20 [接受日期] 2016-10-17

上海市卫生局科研基金(20124y118). Supported by Scientific Research Foundation of Shanghai Municipal Health Bureau Center (20124y118).

王成军，硕士，主治医师. E-mail：wcj602820288@126.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-34189990-5534，E-mail：bxr19660108@126.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160690

R 692.5

A