王冬梅



·临床与基础研究·

拉米夫定和替比夫定阻断乙型肝炎病毒母婴传播的疗效及安全性

王冬梅

目的 探讨拉米夫定(LAM)和替比夫定(LDT)阻断慢性乙型肝炎病毒(HBV)母婴传播的疗效及安全性。方法 选择乙型肝炎表面抗原(HBsAg)及乙型肝炎e抗原(HBeAg)双阳性孕妇98例，按患者意愿分为LAM组42例、LDT组36例及对照组20例，LAM组及LDT组自孕28周至分娩后3个月口服LAM 或LDT。观察入组患者在治疗前、分娩即刻及分娩后3个月的血清HBV DNA水平及婴儿出生时、6月龄及12月龄血清HBsAg及HBV DNA的阳性率。结果 分娩即刻及分娩后3个月，LAM组及LDT组血清HBV DNA均低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.01)，但LAM组与LDT组之间，差异无统计学意义(P>0.05)。LAM组与LDT组孕妇分娩的婴儿在出生后、6月龄及12月龄时，外周血清HBsAg和HBV DNA阳性率均低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.01)。12月龄时，LAM组及LDT组HBV母婴传播阻断率分别为97.7%、97.2%，明显高于对照组的80.0%，差异均有统计学意义(P均<0.05)，LAM组与LDT组之间阻断率差异无统计学意义(P>0.05)。结论 HBsAg和HBeAg双阳性孕妇在妊娠晚期接受LAM或LDT治疗均可有效阻断HBV母婴传播，两种药物疗效差异无统计学意义。

拉米夫定；替比夫定；乙型肝炎病毒；母婴传播

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球值得关注的公共卫生问题。在我国，母婴垂直传播是主要的传播途径[1]。虽然乙型肝炎疫苗与乙型肝炎免疫球蛋白的临床应用，对于HBV母婴垂直传播的阻断起到了积极有效的作用，但部分婴儿仍无法获得保护。研究表明[2]，宫内感染发生率与母体HBV DNA水平相关，因此采用抗病毒药物抑制孕妇体内HBV载量，可能会减少HBV母婴垂直传播的机会。拉米夫定与替比夫定是抗HBV的核苷(酸)类似物，这两种药物在孕晚期妇女中应用，都可以有效降低婴儿的HBV感染率[3-4]。本研究对比了拉米夫定及替比夫定在阻断HBV母婴垂直传播中的疗效及安全性，现报道如下。

资料和方法

一、研究对象

采用前瞻性研究，选择2011年1月至2014年12月在我院产科进行产前检查并住院分娩的慢性乙型肝炎孕妇98例，年龄18～42岁，平均(31.3±7.5)岁。所有孕妇均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[5]中关于慢性乙型肝炎的诊断，并且HBsAg及HBeAg均阳性，HBV DNA>1.0×106拷贝·mL-1，ALT≤82 U·L-1，入组前均未接受过抗病毒治疗，均为单胎妊娠，妊娠28周B超检查提示胎儿发育正常。排除合并丙型肝炎、肝硬化、巨细胞病毒感染、弓形虫感染及艾滋病患者；排除对LAM及LDT过敏者。按患者治疗意愿将其分为LAM组42例和LDT组36例，另不愿接受药物治疗的20例患者作为对照组。3组患者年龄、HBV DNA、ALT及HBeAg定量差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

二、方法

LAM组自孕周28～30周开始口服LAM(贺普丁，规格：0.1 g/片，葛兰素史克制药(苏州)有限公司生产，批准文号：国药准字H20030581)100 mg/次，每天1次；LDT组自孕周28～30周开始口服LDT(素比伏，规格：600 mg/片，北京诺华制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20070028)600 mg/次，每天1次。持续服用至分娩后3个月；对照组孕妇入组研究期间，不使用任何核苷(酸)类似物，LAM组及LDT组孕妇持续服药至分娩后3个月。3组孕妇所产新生儿在出生当日及出生后1个月、6个月时分别接种10 μg、10 μg、10 μg重组酵母乙型肝炎疫苗(深圳泰康生物制品股份有限公司生产，批准文号：国药准字S19983018)。本研究经本院伦理委员会批注，患者及家属签字同意。

表1 3组患者一般资料比较

三、评价指标

3组孕妇分别在治疗前、分娩即刻及分娩后3个月对血清HBV DNA水平、ALT及HBeAg定量检测；3组婴儿分别在出生时、6月龄及12月龄进行HBsAg及HBV DNA水平检测，治疗观察患者出现的不良反应，婴儿出生后观察发育情况。HBV DNA测定采用美国Bio-Rad公司生产的S1000多功能聚合酶链反应(PCR)仪及深圳匹基生物技术开发有限公司生产的HBV DNA荧光定量试剂盒(最低检测下限1000拷贝/mL)；HBeAg及HBsAg水平测定均采用酶联免疫吸附实验(ELISA法)进行检测，试剂盒由北京万泰生物药业有限公司生产；ALT检测采用日本奥林巴斯AU270全自动生化分析仪进行。

四、统计学方法

结 果

一、3组患者治疗前后HBV DNA水平变化

3组患者治疗前后HBV DNA水平详见表2。治疗前，3组患者HBV DNA水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后分娩即刻，LAM组及LDT组血清HBV DNA水平均较用药前下降，同时两组均低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.01)，但LAM组与LDT组之间，差异无统计学意义(P>0.05)；分娩后3个月，LAM组及LDT组血清HBV DNA水平均低于分娩即刻，也低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.01)，而LAM组与LDT组之间，差异无统计学意义(P>0.05)。

二、3组婴儿HBV感染情况

LAM组与LDT组孕妇分娩的婴儿在出生后、6月龄及12月龄时，外周血清HBsAg和HBV DNA阳性率均低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.01)。12月龄时，LAM组、LDT组及对照组HBV母婴传播阻断率分别为97.7%、97.2%、80.0%，LAM组及LDT组明显高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，但LAM组与LDT组之间，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

三、安全性比较

LAM组在治疗期间，有1例孕妇出现一过性ALT升高(低于正常值上限5倍)，后自行恢复。LDT组患者在治疗期间未发生明显不适。3组婴儿出生时外观未见畸形，3组中各1例出现一过性高胆红素血症，随后自行恢复。

表2 3组患者治疗前后HBV DNA水平变化(±s)

注：与治疗前比较，*P<0.01；与对照组比较，#P<0.01；与分娩即刻比较，☆P<0.01

表3 3组婴儿HBsAg及HBV DNA阳性率[n(%)]

注：与对照组比较，#P<0.05

讨 论

乙型肝炎疫苗主动免疫联合乙型肝炎免疫球蛋白可以有效阻断HBV母婴垂直传播，但是也有部分新生儿未能得到保护。HBV通过胎盘垂直传播给胎儿主要发生在孕晚期，感染率与母体HBV病毒载量有关，母体HBV载量越高，胎儿发生宫内感染的机率也就越大[2]。当母体血清HBV DNA载量超过1×108拷贝/mL时，虽然可以及时通过产后乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白双重免疫，但宫内感染率仍可高达40%以上[6]。LAM及LDT被美国食品药品管理局(FDA)列为妊娠B类药物，认为孕期服用是安全的。LAM是最早用于治疗妊娠期妇女的慢性乙型肝炎药物，对于HBV DNA的合成和延长具有竞争性抑制作用，国内临床试验表明[7]，每日服用100 mg LAM可以明显抑制HBV DNA载量，并使患者获得较高的HBeAg阴转率，长期服用还可以减轻肝脏炎症，降低肝硬化的发生率。LDT是一种合成的胸腺嘧啶核苷酸类似物，可以抑制HBV脱氧核苷酸聚合酶活性。LDT及LAM均已证实可以安全有效地降低围生期HBV母婴垂直传播的机率[3-4,7]。江红秀等[4]报道，孕20周至34周服用LAM抗病毒治疗，可以降低围产期HBV传播率。张彦芳等[8]证实，孕晚期(孕28周)至产后1个月服用LDT，对胎儿发育无影响，且母婴垂直传播阻断率高达98.3%。

本次研究中，LAM组及LDT组均在妊娠28周至分娩后3个月持续接受LAM(300 mg，qd)与LDT(600 mg，qd)治疗，结果显示，治疗后(包括分娩即刻及分娩后3个月)两组患者血清HBV DNA水平均较用药前下降，且明显低于对照组。LAM组与LDT组孕妇分娩的婴儿在出生后、6月龄及12月龄时，外周血清HBsAg和HBV DNA阳性率均低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.01)。12月龄时，LAM组、LDT组HBV母婴传播阻断率分别为97.7%、97.2%，明显高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。这与姚娜等[3-4,8]的研究结果一致。表明LAM及LDT治疗妊娠期慢性乙型肝炎患者，可以有效抑制孕妇体内HBV DNA复制，降低HBV DNA载量，以阻断HBV母婴垂直传播给胎儿。不过LAM组与LDT组之间在降低母体HBV DNA载量及母婴传播阻断率方面，差异无统计学意义(P>0.05)。这意味着，LAM与LDT治疗妊娠期慢性乙型肝炎患者疗效一致。

LAM的主要不良反应有肾毒性、周围神经病等，LDT的主要不良反应包括上呼吸症状、头痛头晕、肌肉酸痛等。本研究中，LAM组及LDT组孕妇在治疗期间未发生严重不良反应；LAM组、LDT组及对照组婴儿的发育也未见明显异常。表明孕晚期应用LAM及LDT阻断HBV母婴传播安全有效，不过更长远的影响，还需要进一步长期观察。

[1] Hadler SC, Fuqiang C, Averhoff F, et al. The impact of hepatitis B vaccine in China and in the China GAVI Project. Vaccine, 2013, 31:J66-J72.

[2] Zhang Z, Li A, Xiao X. Risk factors for intrauterine infection with hepatitis B virus. Int J Gynaecol Obstet, 2014, 125:158-161.

[3] 姚娜, 汪春付, 于卓然, 等. 替比夫定单用及其联合阿德福韦酯治疗高病毒载量慢性乙型肝炎初治患者的临床观察.中华肝脏病杂志, 2015, 23:250-253.

[4] 江红秀, 韩国荣, 王翠敏, 等. 妊娠后期拉米夫定抗病毒治疗HBV DNA高载量孕妇的母婴结局分析. 中华肝脏病杂志, 2012, 20:888-891.

[5] 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 肝脏, 2011, 16: 2-16.

[6] Xu H, Zeng T, Liu JY, et al. Measures to reduce mother-to-child transmission of hepatitis B virus in China: a meta-analysis. Dig Dis Sci, 2014, 59:242-258.

[7] 金清龙, 王崇, 闫红青, 等. 乙型肝炎抗病毒治疗中拉米夫定及替比夫定对血清生化学和病毒学及肝脏组织学的影响. 中国全科医学, 2010, 13:4069-4071.

[8] 张彦芳, 胡玉红. 替比夫定阻断乙型肝炎病毒母婴传播的疗效和安全性. 药物不良反应杂志, 2010, 12:157-159.

(本文编辑：易玲)

213000 江苏常州 常州市第三人民医院妇产科

2016-01-08)