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血清白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α与大骨节病关系的Meta分析

2016-12-08韩莉欣张荣强王慧敏杨晓莉熊咏民

关键词:软骨检索文献

韩莉欣,张荣强,2,王慧敏,杨晓莉,熊咏民

(1. 西安交通大学医学部地方病研究所,陕西西安 710061;2. 陕西中医药大学公共卫生学院,陕西咸阳 712046)



◇临床研究◇

血清白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α与大骨节病关系的Meta分析

韩莉欣1,张荣强1,2,王慧敏1,杨晓莉1,熊咏民1

(1. 西安交通大学医学部地方病研究所,陕西西安 710061;2. 陕西中医药大学公共卫生学院,陕西咸阳 712046)

目的 采用Meta分析系统评价大骨节病患者血清白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。方法 全面检索国内外公开发表的对大骨节病患者血清IL-1β、TNF-α水平检测分析的文献,根据纳入和排除标准对合格入选文献采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果 共检索到8篇符合纳入标准的文献,总病例数为291例,健康对照300例。大骨节病患者的血清IL-1β水平明显高于健康对照组标准化均数差(standardized mean difference, SMD), SMD=1.55,95%CI=0.73~2.37,P<0.000 01;TNF-α水平亦明显高于健康对照组,SMD=2.49,95%CI=1.49~3.49,P<0.000 01。结论 大骨节病患者血清IL-1β、TNF-α水平明显增高,其与大骨节病发病的因果关联仍需进一步研究。

白细胞介素-1β(IL-1β);肿瘤坏死因子-α(TNF-α);大骨节病;Meta分析

大骨节病(Kaschin-Beck disease, KBD)是一种慢性、变形性、地方性的骨关节病,早期以关节软骨、骺软骨和骺板软骨变性为基本病变,之后呈进行性软骨和骨坏死以及关节炎症病变[1]。本病主要发生于我国由东北到西南的低硒地区。研究表明,滑膜的炎症、免疫反应参与了骨关节病的发生发展,白介素(IL)和肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子可干扰软骨正常代谢促进软骨降解,刺激关节局部炎性免疫,是公认的在滑膜炎症和软骨损伤过程中发挥重要作用的细胞因子。前期研究提示,KBD患者和骨关节炎患者体内白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达增高[2-10]。由此推测,IL-1β、TNF-α可能参与KBD的发生发展。但是,由于各个研究在调查对象的样本含量、检测方法、数据分析等方面可能存在一定的差异,所得的结论也不尽相同,单个研究的结论很难为基础医学和临床治疗提供较为科学的证据。因此,本文通过系统检索2016年1月之前国内外公开发表的IL-1β、TNF-α与KBD关系研究的相关文献进行系统综述和Meta分析,比较KBD患者与健康对照组血清IL-1β、TNF-α水平差异,为KBD患者早期临床干预及预防提供参考依据。

1 对象及方法

1.1 研究对象 国内外医学杂志公开发表的检测并比较成人KBD患者与健康对照组血清IL-1β、TNF-α的文献,包括病例-对照研究和随机临床试验的文献。

1.2 检索方法

1.2.1 检索范围 计算机检索PubMed、Web of Science、EMBASE、CNKI(中国期刊全文数据库)、CBM(中国生物医学文献数据库)、万方数据库、VIP(维普期刊数据库)、中国学术会议文献数据库、中国学位论文数据库等数据库。检索日期截至2016年1月18日。

1.2.2 检索策略 检索策略为:“大骨节病(Kaschin-Beck disease)”或“白细胞介素-1β(IL-1β)”OR“肿瘤坏死因子-α(TNF-α)”。在各数据库中交叉检索该检索策略,筛选文献完毕后,手工检索其参考文献以避免遗漏文献。

1.3 文献的纳入标准与排除标准 纳入标准为,文献必须为病例-对照研究或随机临床试验设计,大骨节病的诊断标准明确;必须提供成人大骨节病患者的血清IL-1β水平、TNF-α水平与健康对照比较分析的定量数据。

排除标准包括:综述性文献;不满足上述纳入标准;重复发表的文献;数据资料不完整;健康对照组的检测结果不完整。

1.4 数据提取 由2名评价员(韩莉欣、张荣强)合作完成原始文献的筛选。对符合条件的文献提取作者、研究时间、研究对象年龄、性别比、样本例数、计量单位等信息,并填写数据提取表。若2名评价员意见不一致时,由第3人(王慧敏)协助解决。

1.5 统计学分析Meta分析借助RevMan 5.2软件进行操作;若纳入的原始文献具有同质性则采用固定效应模型;若不具有同质性则采用随机效应模型。IL-1β水平、TNF-α均为连续变量,用标准化均数差(standard mean difference, SMD)进行评价;采用Egger直线回归、Begg’s Test和漏斗图分析潜在的发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索与筛选 初检相关文献1 772篇(英文385篇,中文1 387篇)。经去重、摘要剔除和阅读问题不符合纳入标准的1 366篇;然后经过精读全文,进一步排除无法提取数据、对照组资料不全的研究,最终纳入8篇原始文献(表1)进行Meta分析,文献筛选流程见图1。

图1 IL-1β、TNF-α与KBD相关性文献纳入与排除流程图Fig.1 Flowchart of literature inclusion and exclusion for the relationship between IL-1β or TNF-α and KBD

表1 入选文献的基线特征Tab.1 Baseline characteristics of the included trials

2.2 大骨节病患者血清IL-1β及TNF-α水平的Meta分析结果 7项入选研究比较了KBD患者与健康对照组的血清IL-1β水平,均由ELISA法检测。经同质性检验,7项研究间存在异质性(I2=94.0%,P<0.000 01),故采用随机效应模型进行Meta分析,结果表明,KBD患者的血清IL-1β水平明显高于健康对照组(SMD=1.55, 95%CI=0.73~2.37,P<0.000 01),差异具有统计学意义。依次剔除7项研究后,合并统计量仍具有统计学意义,森林图方向均未发生改变,提示Meta分析结果稳定性较好(图2)。

图2 大骨节病患者血清IL-1β水平的森林图Fig.2 Forest map of IL-1β level in KBD patients

8项入选研究比较了KBD患者与健康对照组的血清TNF-α水平,均由ELISA法检测。研究间存在异质性(I2=95%,P<0.000 01),故采用随机效应模型进行Meta分析,结果表明:KBD患者血清TNF-α水平与健康对照组比较差异有统计学意义,KBD患者的血清TNF-α水平明显高于健康对照组(SMD=2.49, 95%CI=1.49~3.49,P<0.000 01)。

依次剔除8项研究后,合并统计量SMD仍具有统计学意义,森林图方向均未发生改变,提示Meta分析结果稳定性较好(图3)。

图3 大骨节病患者血清TNF-α水平的森林图Fig.3 Forest map of TNF-α level in KBD patients

2.3 纳入文献的敏感性分析 逐项剔除纳入研究的文献,并采用RevMan软件计算剩余文献的合并值,观察结果均未出现显著变化(表2、表3),可以认为本研究结果是稳定的;采用STATA软件绘制纳入的各项文献的敏感性分析图,各项研究的效应估计值均在1.58(IL-1β)和2.53(TNF-α)左右波动(图4、图5),也提示本研究结果是稳定的。

图4 KBD相关纳入文献IL-1β敏感性的分析结果图Fig.4 The results of IL-1β sensitivity analysis

图5 KBD相关纳入文献TNF-α敏感性的分析结果图Fig.5 The results of TNF-α sensitivity analysis

表2 KBD相关纳入文献IL-1β敏感性的分析结果Tab.2 The results of IL-1β sensitivity analysis of KBD patients

表3 KBD相关纳入文献TNF-α敏感性的分析表Tab.3 The results of TNF-α sensitivity analysis

3 讨 论

KBD是以关节软骨和骺板软骨变性、坏死为病理特征的慢性、地方性骨关节病。其病因和发病机制至今未明,多项研究表明KBD的病理机制可能与氧化应激、炎症、凋亡和免疫等有关。研究显示,IL-1β、TNF-α是炎症发生、发展过程中重要的细胞因子,在骨关节炎患者机体内表达增高,改变了关节腔内的炎症因子和生化因子,调节和产生炎症介质,逐步造成骨质破坏的发生[11-12]。IL-1β、TNF-α细胞因子由滑膜细胞、巨噬细胞和单核细胞等产生。TNF-α可参与数种炎症反应,加速骨、软骨的凋亡,同时又可以刺激产生关节组织损伤的重要介质IL-1,它可干扰关节软骨代谢,促进软骨细胞变性,IL-1分为IL-1α和IL-1β 2种亚型,IL-1β可溶于血液循环,关节局部可诱导基质金属蛋白酶的释放,是重要的致炎和调控因子。IL-1β、TNF-α两种因子相互刺激和循环生成,明显加重关节炎症反应[12-13]。KBD与骨关节炎具有相似的病理改变,但IL-1β、TNF-α在KBD发生发展中的作用目前尚无定论。有研究显示,两种因子在KBD患者血液和滑液中明显高于正常人。但是,该类研究因为样本量、研究地区、检测方法等不同,尚未有较为准确的结论。

本研究系统检索了近年来国内外公开发表的检测分析KBD患者IL-1β、TNF-α水平的研究文献,采用Meta分析的方法,对纳入的原始文献进行系统综述和合并分析,结果表明,大骨节病患者血清IL-1β、TNF-α水平较健康对照组明显增高且敏感性分析结果显示,该Meta分析结果稳定性良好。该结果对KBD病因及发病机制的研究起到了推动作用,提示KBD与慢性炎症有关,早期检测IL-1β、TNF-α在机体内的表达水平为KBD人群预警提供科学依据。然而,本研究尚存在一定的局限性。本研究检索了国内外权威的中英文数据库,纳入有关IL-1β、TNF-α与大骨节病相关性的所有病例对照研究,但由于没有检索到国外的相关研究,仅展现了中国地区大骨节病与IL-1β、TNF-α相关性的研究情况。由于纳入与排除标准设定严格因而在查阅的1 772篇文献中只纳入了8篇文献,但8篇文献总病例数为291,健康对照300例,敏感性分析结果显示Meta分析稳定性好,结果可信。

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(编辑 国 荣)

Meta-analysis of IL-1β and TNF-α levels in the serum of Kaschin-Beck disease patients

HAN Li-xin1, ZHANG Rong-qiang1,2, WANG Hui-min1, YANG Xiao-li1, XIONG Yong-min1

(1. Institute of Endemic Diseases, Xi’an Jiaotong University Health Science Center, Xi’an 710061;2. School of Public Health, Shaanxi University of Chinese Medicine, Xianyang 712046, China)

Objective To evaluate IL-1β and TNF-α levels in the serum of Kaschin-Beck disease (KBD) patients withMeta-analysis. Methods The literature on detection of IL-1β and TNF-α levels in KBD patients was comprehensively searched and qualified articles were selected based on inclusion and exclusion criteria using RevMan 5.2 software forMeta-analysis. Results We included 8 articles involving totally 291 KBD patients and 300 healthy controls. IL-1β level was significantly higher in the KBD patients than in the healthy controls (SMD=1.55, 95%CI=0.73-2.37,P<0.000 01). TNF-α level in the KBD patients was also significantly higher than that in the healthy controls (SMD=2.49, 95%CI=1.49-3.49,P<0.000 01). Conclusion IL-1β and TNF-α levels in KBD patients are significantly increased, but their role in KBD development still requires further study.

IL-1β; TNF-α; Kaschin-Beck disease (KBD);Meta-analysis

2016-02-25

2016-04-28

国家自然科学基金面上项目资助课题(No.81573104、81172610)

Supported by the National Natural Science Foundation of China (No.81573104 and 81172610)

熊咏民. E-mail: xiongym@mail.xjtu.edu.cn

R591

A

10.7652/jdyxb201606021

优先出版:http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20161013.0931.004.html(2016-10-13)

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