崔轶霞 杨 宁

(延安大学附属医院风湿科，陕西 延安 716000)



雷公藤多甙联合来氟米特治疗对老年活动性类风湿关节炎患者C反应蛋白、白细胞介素-10、可溶性细胞黏附分子1水平的影响

崔轶霞 杨 宁1

(延安大学附属医院风湿科，陕西 延安 716000)

目的 探讨雷公藤多甙联合来氟米特治疗老年活动性类风湿关节炎(EORA)患者对C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-10和可溶性细胞黏附分子(sICAM)-1的影响。方法 86例EORA患者随机分为联合治疗组(雷公藤多甙联合来氟米特)和单药治疗组(单用来氟米特)，各43例。随访观察1年后疗效并检测患者血清CRP、IL-10、sICAM-1的变化情况。结果 联合治疗组的总有效率(90.70%)高于单药治疗组(74.42%)(P<0.05)；与治疗前比较，两组患者关节疼痛数、关节肿胀数、晨僵时间、RA活动性评分(DAS28评分)、红细胞沉降率(ESR)在治疗后均明显下降，联合治疗组患者治疗后关节疼痛数、晨僵时间、DAS28评分、ESR水平明显低于单药治疗组(均P<0.05)；两组患者治疗后血清CRP、IL-10、sICAM-1水平与较治疗前均明显下降，联合治疗组CRP、IL-10、sICAM-1水平明显低于单药治疗组(P<0.05)。结论 联合应用雷公藤多甙及来氟米特明显延缓和阻止老年RA的发病，可能与其抑制炎性因子、黏附因子(如IL-10、sICAM-1)释放发挥其免疫抑制作用有关。

雷公藤多甙；来氟米特；类风湿关节炎；白细胞介素-10；可溶性细胞黏附分子-1

类风湿关节炎(RA)是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜为主的系统疾病，主要表现为受累关节肿胀、疼痛及相关功能下降。国内该病的患病率为0.32%，老年RA患病率为40%〔1〕。多项研究发现〔2，3〕，老年活动性RA(EORA)发病急，致残、病死率高，症状不典型，多合并心肺系统疾病，且非甾体抗炎药疗效不理想，对药物的耐受性也差，难以坚持。本文拟用雷公藤多甙联合来氟米特治疗老年RA患者，探讨其对患者C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-10和可溶性细胞黏附分子(sICAM)-1的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2012年1月至2015年1月来我院治疗的EORA患者86例，均符合美国风湿病学会(ACR)1987年RA修订诊断标准〔4〕：①初次发病年龄≥60岁；②休息时出现中等程度的疼痛；③关节肿胀数≥3个；④关节压痛数≥5个；⑤晨僵时间≥1 h；⑥红细胞沉降率(ESR)>28 mm/h或CRP>12 mg/L，符合以上其中4项者。排除标准：①合并严重的心血管、肝、肾或血液系统疾病；②1个月内使用青霉素、免疫抑制剂、糖皮质激素；③严重畸形，丧失劳动能力者。

所有患者按随机数字表法分为联合治疗组43例和单药治疗组43例，联合治疗组男10例，女33例，年龄60～78岁，平均(67.2±5.2)岁，病程8个月～10年，平均(6.4±2.9)年，RA活动性评分(DAS28评分)(5.16±1.05)分。单药治疗组男14例，女29例，年龄60～75岁，平均(66.5±6.1)岁，病程7个月～9年。两组患者性别分布、年龄、病程、RA活动性评分无统计学差异(P>0.05)。本研究获得本院伦理委员会批准，并征得患者及家属的同意，签署知情同意书。

1.2 治疗方法 联合治疗组：口服雷公藤多甙(江苏南通制药厂)60 mg，20 mg/次，3次/d；来氟米特(通化茂祥制药有限公司)20 mg/次，1次/d，服药持续1年以上。单药治疗组：服用来氟米特10 mg/次，1次/d。两组患者在初始治疗的4 w可加用非甾体抗炎药，4个月后根据患者的具体情况决定是否减量或停用该类药物，疗程为6个月。

1.3 样品收集及检测 治疗前后清晨空腹时抽取受试对象静脉血4 ml，静置30 min后离心，采用速率散射免疫法(美国贝克曼IMMAGE全自动分析仪)测定血清中CRP浓度。IL-10、sICAM-1采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测，试剂购于英国Abcam公司，采用BIORAD680型酶标仪630/650 nm双波长测定OD值。以上所有操作均严格按照试剂盒内说明书进行。

1.4 疗效评定标准 疗程结束后以肿胀关节数、疼痛关节数、晨僵时间为主要治疗指标，美国风湿学会改善标准(ACR)ACR20、ACR50、ACR70、ESR、DAS28评分等症状改善程度为次要评定标准。ACR20定义为老年患者关节压痛数及肿胀有20%的改善，ACR50定义为同标准有50%的改善，ACR70定义为同标准有70%的改善〔5〕。总有效率=(ACR20+ ACR50+ ACR70)病例数/总病例数×100%。

1.5 统计学处理 使用SPSS19.0软件。计量资料比较采用t检验或单因素方差-协方差分析；计数资料采用χ2检验。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 联合治疗组ACR70 31例，ACR50 6例，ACR20 2例，无作用4例，总有效率为90.70%；单药治疗组ACR70 24例，ACR50 5例，ACR20 3例，无作用11例，总有效率为74.42%。联合治疗组的有效率高于单药治疗组(χ2=3.957,P<0.05)。

2.2 两组患者治疗前后临床症状、体征和实验室指标比较 两组患者关节疼痛数、关节肿胀数、晨僵时间、DAS28评分、ESR在治疗后均下降。协方差校正后的联合治疗组患者治疗后关节疼痛数、晨僵时间、DAS28评分、ESR水平均明显低于单药治疗组(P<0.05)，关节肿胀数组间差异无统计学意义，见表1。

2.3 两组患者治疗前后血清CRP、IL-10、sICAM-1水平比较 两组治疗后血清CRP、IL-10、sICAM-1水平与较治疗前比较均有明显下降。统计校正(协方差分析)后，联合治疗组CRP、IL-10、sICAM-1水平明显低于单药治疗组(P<0.05)，见表2。

表1 两组患者治疗前后临床症状、体征和实验室指标比较±s，n=43)

与本组治疗前比较：1)P<0.05，与联合治疗组比较：2)P<0.05

表2 两组患者治疗前后血清CRP、IL-10、sICAM-1水平比较

3 讨 论

RA是一种由于自身免疫功能紊乱导致的自身免疫疾病，临床主要表现为多关节滑膜慢性炎症，最终引发关节软骨和骨质损害，严重影响患者的生活质量。早期联合应用多种抗风湿药物是目前治疗RA的首选方案，但由于老年患者自身的生理条件及对药物的耐受性差，多数患者出现中途停药，导致EORA治疗的失败及预后不良〔6，7〕。

中药雷公藤多甙是从卫茅科雷公藤属的植物雷公藤中提出的多甙类药物，其有效成分为雷公藤内酯醇。Goldbach-Mansky等〔8〕研究发现，雷公藤内酯醇可通过降低IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α和前列腺素E2等炎性介质水平，进而发挥其免疫抑制作用，达到抑制RA骨质吸收并缓解RA病情，但由于其生殖系统的毒副作用，育龄期RA患者一般禁用雷公藤多甙治疗。近年，来氟米特因其毒副作用小而在RA的治疗中得到广泛应用，其代谢产物A771726不仅可抑制线粒体中二氢乳酸脱氢酶的活性，选择性阻断嘧啶的从头合成途径，干扰嘧啶代谢，进而阻断B细胞和T细胞的增殖，减少免疫球蛋白的生成，还能抑制关节滑膜内巨噬细胞产生炎性介质。Pfeil等〔9〕研究发现，来氟米特能够明显抑制RANKL活化的细胞内信号通路，遏制破骨细胞(OC)分化，且其阻止骨质侵蚀过程的作用及治疗RA的疗效优于甲氨蝶呤。

研究发现〔10〕，RA的发病与多种炎性细胞及细胞因子网络相关。IL-10是由B细胞、巨噬细胞、辅助T细胞(Th2)、肥大细胞、肝细胞及肿瘤细胞分泌，可促进多种炎性细胞分泌，如趋化因子、黏附因子等，且可促进白细胞的分化和聚集，加速炎症进展，引发组织损伤。ICAM-1是一类介导细胞间和细胞与基质间黏附作用的糖蛋白，在炎症反应的过程中起到一定的作用。血清中sICAM-1的浓度与细胞表面的ICAM-1数量呈正比，能反映炎症情况〔11〕。本研究发现联合应用雷公藤多甙和来氟米特可明显延缓和阻止EORA的发病，可能与其抑制炎性因子、黏附因子(如IL-10、sICAM-1)释放发挥其免疫抑制作用有关。

1 叶伟胜，张铁良.类风湿关节炎流行病学进展〔J〕.国际骨科学杂志，2009；30(3)：144-7.

2 张 芳，宋冬云.老年类风湿关节炎45例临床特点〔J〕.中国老年学杂志，2012；32(7)：1504-5.

3 闫慧明，王永福.不同年龄类风湿关节炎患者临床特征分析〔J〕.中国全科医学，2012；15(20)：2259-61.

4 Arnett FC，Edworthy SM，Bloch DA，etal.The American rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis〔J〕.Arthritis Rheum，1988；31(3)：315-24.

5 王 军，祖比亚，杨俊生，等.小剂量来氟米特治疗类风湿关节炎的临床研究〔J〕.现代生物医学进展，2011；11(6)：1145-8.

6 姚 瑶，丁从珠，葛卫红.二磷酸盐治疗类风湿性关节炎作用机制研究进展〔J〕.安徽医药，2014；18(10)：1996-8.

7 姚 瑶，丁从珠，葛卫红.间充质干细胞对类风湿性关节炎骨破坏的治疗作用研究进展〔J〕.安徽医药，2013；17(4)：544-6.

8 Goldbach-Mansky R，Wilson M，Fleisehmann R，etal.Comparison of Tripterygium wilfordii Hook F versus sulfasalazine in the treatment of rheumatoid arthritis：a randomized trial〔J〕.Ann Intern Med，2009；151(4)：229-40.

9 Pfeil A，Lippold J，Eidner T，etal.Effects of leflunomide and methotrexate in rheumatoid arthritis detected by digital X-ray radiogrammetry and cornputer-aided joint space analysis〔J〕.Rheumatol Int，2009；29(3)：287-95.

10 Cutolo M，Capellino S，Montagna P，etal.Anti-inflammatory effects of le-flunomide incombination with methotrexate on co-culture of T lymphocytes and synovial macrophages from rheumatoid arthritis patients〔J〕.Ann Rheum Dis，2006；65(6)：728-35.

11 耿学丽，陈向华，宗春光，等.老年类风湿关节炎患者血清MMP-13、sICAM-1、IL-10的检测〔J〕.中国老年学杂志，2015；35(9)：2490-1，2492.

〔2015-11-19修回〕

(编辑 徐 杰)

1 延安大学附属医院老年病科

崔轶霞(1973-)，女，硕士，副主任医师，主要从事类风湿关节炎的临床研究。

R593.22

A

1005-9202(2016)19-4878-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.19.095