苏卓彬 费建东 李 磊 杜 园 杨本鑫

(北方学院附属第一医院胃肠肿瘤外科，河北 张家口 075000)



伊立替康联合5-氟尿嘧啶对晚期结肠癌患者血清血管内皮生长因子与血管内皮生长因子细胞膜受体-2的影响

苏卓彬 费建东1李 磊1杜 园1杨本鑫1

(北方学院附属第一医院胃肠肿瘤外科，河北 张家口 075000)

目的 探讨伊立替康联合5-氟尿嘧啶对晚期结肠癌患者血清血管内皮生长因子(VEGF)与血管内皮生长因子细胞膜受体(VEGFR)-2的影响。方法 70例经病理证实的结肠癌患者依据随机数字表法分为两组：观察组采用伊立替康联合5-氟尿嘧啶治疗，对照组单纯采用伊立替康治疗，比较两组患者治疗效果及血清VEGF、VEGFR-2水平变化。结果 观察组治疗总缓解率(85.7%)显著高于对照组(71.4%)(P=0.04)。结肠癌患者治疗后血清VEGF、VEGFR-2水平显著低于治疗前(P<0.05)，观察组治疗后血清VEGF、VEGFR-2水平显著低于对照组(P<0.05)；观察组完全缓解(CR)+部分缓解(PR)、稳定(SD)患者化疗后血清VEGF、VEGFR-2水平明显下降(P<0.05)，CR+PR患者下降程度明显高于SD患者(P<0.05)。观察组消化道反应Ⅲ～Ⅳ度发生率为22.9%，白细胞减少Ⅲ～Ⅳ度发生率为31.4%，对照组分别为20.0%和34.3%(P<0.05)，经对症处理后缓解。结论 伊立替康联合5-氟尿嘧啶能够降低晚期结肠癌患者血清VEGF、VEGFR-2水平，且化疗后血清 VEGF、VEGFR-2越低，治疗效果越好。说明测定晚期结肠癌患者血清VEGF、VEGFR-2水平有助于判断化疗效果和肿瘤进程。

结肠癌；伊立替康；5-氟尿嘧啶；血管内皮生长因子；血管内皮生长因子细胞膜受体-2

晚期结肠癌患者已经失去手术切除的最佳时机，其临床治疗应以化疗为主〔1〕。5-氟尿嘧啶是结肠癌化疗的基本药物，单用有效率在20%左右〔2〕。目前临床多推荐5-氟尿嘧啶联合伊立替康治疗结肠癌〔3〕，以提高晚期转移性结肠癌治疗疗效。血管内皮生长因子(VEGF)是内皮特异性有丝分裂源，具有促进有丝分裂、增加微血管通透性等多个功能，直接参与结肠癌肿瘤生长、转移以及炎症反应，并已成为结肠癌靶向治疗的重要靶点之一〔4〕。分子生物学研究表明，伊立替康除了通过Topo酶干扰DNA复制外，还具有抗VEGF的作用，即抑制血管内皮增殖、降低微血管密度，并促进细胞凋亡〔5〕。但关于伊立替康联合5-氟尿嘧啶对晚期结肠癌患者血清VEGF与血管内皮生长因子细胞膜受体(VEGFR)-2水平影响的报道较少。本研究采用伊立替康联合5-氟尿嘧啶治疗晚期结肠癌患者，观察血清VEGF和VEGF-2水平变化，探讨上述细胞因子与患者预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 基本资料 选择我院胃肠外科2014年1月至2016年1月收治的70例经病理证实的结肠癌患者作为研究对象。依据随机数字表法分为两组：观察组35例，男18例，女17例，年龄(53.2±10.9)岁；术前分期Ⅲ期19例，Ⅳ期16例。对照组35例，男20例，女15例，年龄(53.1±12.1)岁；术前分期Ⅲ期18例，Ⅳ期17例；两组患者性别、年龄、术前分期无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。所有受试者均签署知情同意书，并获得我院伦理委员会批准。

纳入标准：①化疗前经纤维结肠镜取材病理活检、CT、PET-CT、MRI等辅助手段证实复发或转移的晚期结肠癌患者；②未接受化疗或辅助化疗时间结束≥1年；③复治之前化疗时间<12个月；④预计生存期≥1年；⑤化疗前肝肾功能、血尿常规、心电图检查无明显异常。排除标准：①合并肠梗阻或长期腹泻；②合并心脑血管及神经系统疾病；③化疗禁忌证；④妊娠或哺乳期妇女；⑤合并青光眼及过敏性疾病。

1.2 方法 (1)治疗方案：对照组患者采用单纯伊立替康治疗，伊立替康(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020687，批号：14092416)180 mg/m2，静脉滴注30 min，1次/w，治疗3 w后休息1 w，4 w为1个疗程，治疗2个疗程。观察组采用伊立替康联合5-氟尿嘧啶治疗，首剂量：伊立替康180 mg/m2，静脉滴注30 min；醛氢叶酸(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20023636，批号：11092221)200 mg/m2，静脉滴注2 h；5-氟尿嘧啶(沈阳药大雷允上药业有限责任公司，国药准字H21021858，批号040108)400 mg/m2，静脉注射，维持剂量：5-氟尿嘧啶2 400～3 000 mg/m2，46 h静脉滴注或连续泵入，14 d为1个疗程，治疗2个疗程。治疗前静脉注射5-羟色胺3受体拮抗剂盐酸格拉司琼片(精华制药集团股份有限公司，国药准字H10980009，批号：0212028)止吐；应用易蒙停(盐酸洛哌丁胺胶囊，西安杨森制药有限公司，国药准字H10910085，批号：91X-209)治疗腹泻，严重者口服奥曲肽治疗；肌肉注射阿托品治疗乙酰胆碱综合征；白细胞计数<3×109/L时给予粒细胞集落刺激因子治疗。(2)观察指标：①疗效评价：采用RECTI 1.1版实体瘤疗效评价标准判断化疗效果〔6〕，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，总缓解率为CR+PR；②血清VEGF和VEGF-2水平测定：所有患者在化疗前和化疗结束后清晨空腹取肘静脉血5 ml，置于乙二胺四乙酸抗凝管中，3 000 r/min，离心10 min，取上层血清，采用ELISA法测定血清中细胞因子水平，具体操作参照试剂盒进行〔7〕；③不良反应：记录患者化疗期间不良反应，依据(NCI-CTC)3.0版分级。

1.3 统计学处理 采用SPSS19.0软件行χ2或t检验。

2 结 果

2.1 结肠癌患者疗效评价 观察组治疗总缓解率(85.7%，CR 11例，PR 19例，SD 3例，PD 2例)显著高于对照组(71.4%，CR 9例，PR 16例，SD 6例，PD 4例)(χ2=4.32，P=0.04)。

2.2 结肠癌患者化疗前后血清VEGF、VEGFR-2水平比较 治疗后，两组血清VEGF、VEGFR-2水平均显著下降(P<0.05)，且观察组治疗后血清VEGF、VEGFR-2水平显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 化疗前后两组血清VEGF、VEGFR-2水平比较

与本组治疗前比较：1)P<0.01

2.3 观察组不同疗效患者化疗后血清VEGF、VEGFR-2水平比较 CR+PR、SD患者化疗后血清VEGF、VEGFR-2水平明显下降(P<0.05)，CR+PR患者下降程度显著高于SD患者(P<0.05)，PD患者血清VEGF、VEGFR-2水平无显著变化(P>0.05)。见表2。

表2 观察组不同疗效患者化疗前后血清VEGF、VEGFR-2水平比较

2.4 不良反应 主要毒副反应为消化道症状(恶心呕吐、迟发性腹泻)和血液系统损伤(白细胞减少)，所有症状经处理后缓解。观察组消化道反应Ⅲ～Ⅳ度发生率为22.9%(8例)，白细胞减少Ⅲ～Ⅳ度发生率为31.4%(11例)；对照组分别为20.0%(7例)和34.3%(12例)，两组无显著差异(P>0.05)。

3 讨 论

临床对于不能手术切除的或术后复发、转移的晚期结肠癌患者治疗应以化疗为主。伊立替康是一种拓扑异构酶I抑制剂，其联合5-氟尿嘧啶治疗晚期结肠癌疗效已获得临床证实〔8〕。本研究采用伊立替康联合5-氟尿嘧啶治疗晚期结肠癌，治疗总缓解率为85.7%，与前人研究一致〔9〕。近年来分子生物学研究表明，伊立替康具有抑制p53基因和抗VEGF作用，结肠癌患者p53和VEGF水平对其化疗效果产生显著影响，该项研究从分子生物学层面为伊立替康治疗晚期结肠癌患者提供理论依据〔10〕。

肿瘤生长和转移需要血管生成，故可通过抑制肿瘤血管生成达到“饿死”肿瘤或治疗肿瘤的目的〔11〕。基于这一理论，多种血管生成抑制剂被批准临床。在肿瘤血管生长过程中，以VEGF和VEGF-2为靶点的抗肿瘤靶向治疗已成为肿瘤学研究的热点〔12〕。VEGF是血管生长因子中最强大最专一的粗血管内皮增殖因子，具有调节血管通透性、协助肿瘤细胞侵入人体系统、促进肿瘤侵袭和转移的作用，是肿瘤生长、浸润及转移的生物学标志。连文等〔13〕报道，结直肠癌患者血清VEGF水平显著高于健康人群，吴倩〔14〕认为血清VEGF可作为疗效预测的细胞因子之一。VEGFR-2是受体型酪氨酸激酶，是VEGF在细胞膜上的受体之一，主要表达于肿瘤血管内皮细胞，通过结合VEGF引发抗凋亡级联反应来调节肿瘤血管内皮细胞增殖、转移和血管形成，是在肿瘤细胞生长和分化过程中起关键作用的VEGF细胞膜受体〔15〕。结肠癌对临近健康组织浸润的第一步为新生血管生成，故VEGFR-2在结肠癌的浸润和转移中扮演关键性的角色。

本研究发现，治疗效果越好，患者化疗后血清VEGF、VEGFR-2水平越低，提示临床可通过监测结肠癌患者血清VEGF水平预测化疗效果。分析认为〔16〕，伊立替康通过抑制VEGF的表达抑制血管内皮增殖，降低微血管密度，促进肿瘤细胞凋亡，从而起到杀死肿瘤细胞的作用。

总之，血清VEGF和VEGFR-2水平可作为结肠癌患者疗效判断指标，为结肠癌的治疗、预后判断和靶向药物设计提供了新的思路。

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〔2016-07-05修回〕

(编辑 曲 莉)

1 本院胃肠外科

费建东(1970-)，女，硕士生导师，主任医师，教授，主要从事胃肠外科疾病研究。

苏卓彬 (1982-)，男，硕士，主治医师，主要从事胃肠肿瘤的外科临床诊疗研究。

R735

A

1005-9202(2016)19-4810-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.19.063