邱海鹏 张晓璇 申兴斌 刑恩鸿

(承德医学院附属医院神经内科，河北 承德 067000)



丁苯酞治疗阿尔茨海默病的效果及氧化应激反应机制

邱海鹏 张晓璇 申兴斌1刑恩鸿2

(承德医学院附属医院神经内科，河北 承德 067000)

目的 探讨丁苯酞对阿尔茨海默病(AD)的临床治疗效果及氧化应激反应机制。方法 92例AD患者的临床资料，随机分为对照组41例，给予石杉碱甲片治疗，观察组47例，给予丁苯酞+石杉碱甲片进行治疗。结果 观察组治疗后临床失智评分量表(CDR)评分较治疗前有所下降，简易精神状态检查量表(MMSE)、日常生活能力(ADL)评分与治疗前相比升高(P<0.05)。治疗后观察组MMSE、ADL评分显著高于对照组，CDR评分明显低于对照组(P<0.05)；观察组基底动脉(BA)、椎动脉(VA)、大脑中动脉(MCA)、大脑前动脉(ACA)和大脑后动脉(PCA)脑血流速度明显高于对照组(P<0.05)；观察组血清中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平明显高于对照组(P<0.05)。对照组血清中丙二醛(MDA)水平显著高于观察组(P<0.05)。结论 丁苯酞可以明显改善AD患者认知功能、ADL及脑组织血流量，提高血清中抗氧化酶的活性，抑制氧自由基和脂质过氧化程度。

阿尔茨海默病；丁苯酞；简易精神状态检查量表；临床失智评分量表

由于阿尔茨海默病(AD)的病因尚未研究清楚，其治疗主要基于对于病因假说的验证上，缺乏特异性的治疗药物，只能延缓患者的症状以免病情恶化〔1～4〕。丁苯酞可以抑制体内氧化应激反应，抑制谷氨酸的释放，拮抗血小板凝集，可以起到保护神经功能的作用〔5〕。本研究比较丁苯酞对AD患者认知功能、日常生活能力、脑循环及体内氧化应激反应的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年1月至2014年12月在我院接受治疗的92例AD患者的临床资料，随机分为观察组47例，男29例，女18例；平均(71.4±8.9)岁；平均病程为(5.9±4.2)年；平均体质质数(BMI)(26.1±2.8)kg/m2；高血压史21例。对照组45例，男24例，女21例；平均年龄(69.5±7.3)岁；平均病程为(5.4±3.8)年。平均BMI(25.72±2.2)kg/m2；高血压史14例。两组一般临床资料差异均不明显(P>0.05)，具有可比性。

纳入标准：选择简易精神状态检查量表(MMSE)评分在8～25分之间的轻、中度AD患者，磁共振成像(MRI)显示患者大脑皮质存在明显萎缩现象。均知情同意。排除标准：患有除AD外其他性质的痴呆，脑外伤、心脑血管疾病、肝肾功能不全、近3个月内服用精神科类的药物的患者。

1.2 治疗方法 对照组给予石杉碱甲片(商品名：双益平，生产厂家：上海复旦复华药业有限公司，批准文号：H10960133，规格：50 μg/片)，每天早晚各2片，疗程2个月，并给予患者控制血压、血脂等对症治疗。观察组在对照组治疗的基础上给予丁苯酞软胶囊(商品名：恩必普，生产厂家：石药集团恩必普药业有限公司，批准文号：H20050299，规格：100 mg/粒)，3次/d，1粒/次，疗程2个月。

1.3 检测方法 采用MMSE、临床失智评分量表(CDR)及日常生活能力(ADL)量表分别对两组治疗前后进行评分。采用德国DWL公司Doppler-Box经颅多普勒超声仪(TCD)对治疗后基底动脉(BA)、椎动脉(VA)、大脑中动脉(MCA)、大脑前动脉(ACA)、大脑后动脉(PCA)血流流速(Vm)进行测量〔5〕。抽取两组治疗前和治疗3个月后清晨静脉血5 ml，离心后取上层清液置于-20℃环境下保存。血清中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)和铜蓝蛋白(CP)含量分别采用黄嘌呤氧化酶比色法、二硫代二硝基苯甲酸比色法、硫代巴比妥酸比色法和联大茴香胺比色法进行测量。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件进行t，χ2检验。

2 结 果

2.1 两组治疗前后MMSE、CDR及ADL评分比较 观察组治疗后CDR评分较治疗前评分有所下降，MMSE、ADL评分与治疗前相比升高(P<0.05)。治疗后观察组MMSE、ADL评分显著高于对照组，CDR评分明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后MMSE、CDR及ADL评分比较

与治疗前比较：1)P<0.05;与对照组比较：2)P<0.05

2.2 两组治疗后TCD脑Vm比较 观察组BA、VA、MCA、ACA和PCA脑Vm明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗后TCD脑Vm比较

2.3 两组血清中SOD、GSH-Px、MDA和CP水平比较 观察组血清中SOD、GSH-Px水平明显高于对照组(P<0.05)。对照组血清中MDA、CP水平显著高于观察组(P<0.05)。见表3。

表3 两组血清中SOD、GSH-Px、MDA和CP水平比较

3 讨 论

对于AD发病机制的研究，临床上尚未有清晰的评判。但是经过诸多学者的研究，提出了Aβ淀粉蛋白级联假说、tau蛋白过度磷酸化假说、氧化应激学说、胆碱能学说等等理论〔6〕，研究表明，脑组织对氧化应激具有较强的敏感性，脑组织每天需要大量的能量，线粒体产能过程中大量的氧自由基能够作为副产物潴留体内，此外脑内脂质过氧化物的堆积，天然抗氧化物质含量减少，Aβ的产生和积聚，会进一步加重氧自由基对脑细胞的损伤，降低神经功能的兴奋性，引起神经元细胞凋亡〔7,8〕。

丁苯酞是一种从芹菜籽中提取的有效成分，结构与左旋芹菜甲素相同，能够有效保护线粒体结构的完整性，提高膜的流动性，为脑组织提供大量三磷酸腺苷(ATP)〔9〕，还能提高脑血管内皮一氧化氮(NO)和前列腺素(PG)I2的水平，抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性，防止脑缺血对脑组织的损伤，改善神经功能和有助于认知功能、日常生活能力的恢复。有文献指出，丁苯酞有抵抗患者脑缺血的作用，提高患者脑部缺血部位血流灌注，增加缺血部位毛细血管的数量〔10〕。本研究说明丁苯酞可以明显改善AD患者的认知功能，提高患者ADL，降低痴呆症状的发生。丁苯酞可以提高AD患者脑Vm，增加AD患者脑血管血流的灌注量。这可能与丁苯酞可促进缺血区血管重构，毛细血管的数量增加，脑组织内糖和氧的代谢平衡改善，脑血管内皮NO和前列腺素的浓度上升，氧自由基减少有关，可起到保护脑组织的功能，并促进AD患者认知功能的恢复。丁苯酞可以提高AD患者的血清中抗氧化酶的活性，抑制氧自由基和脂质过氧化程度，促进AD认知功能和日常生活能力的恢复。

1 曲同庆.多奈哌齐对阿尔茨海默病患者血清学指标的影响〔J〕.中国老年学杂志,2014；34(7):1739-40.

2 Pimentel LS,Allard S,Do CS,etal.The multi-target drug M30 shows pro-cognitive and anti-inflammatory effects in a rat model of Alzheimer's disease〔J〕.J Alzheimers Dis,2015;47(2):373-83.

3 谢立全,张如富.阿尔茨海默病的药物治疗〔J〕.中国现代医生,2015;53(13):153-6.

4 张营丽,唐 伟,王 威.阿尔茨海默病诊断与治疗策略〔J〕.中国老年学杂志,2015;35(3):862-4.

5 朱海生,王东红.丁苯酞对血管源性轻度认知障碍患者认知功能及脑血流量的影响〔J〕.中国医药导报,2012;9(25):92-3.

6 Lista S,O'Bryant SE,Blennow K,etal.Biomarkers in sporadic and familial Alzheimer's disease〔J〕.J Alzheimers Dis,2015;47(2):291-317.

7 Hatanaka H,Hanyu H,Hirose D,etal.Peripheral oxidative stress markers in individuals with Alzheimer's disease with or without cerebrovascular disease〔J〕.J Am Geriatr Soc,2015;63(7):1472-4.

8 Dubinina EE,Schedrina LV,Neznanov NG,etal.Oxidative stress and its effect on cells functional activity of alzheimer's disease〔J〕.Biomed Khim,2015;61(1):57-69.

9 赵素晨,吴庆文,程月发,等.丁苯酞对SH-SY5Y细胞凋亡的影响〔J〕.中国康复理论与实践,2015;12(4):412-6.

10 Wei W,Zhang W,Huang Y,etal.The therapeutic effect of (DL)-3-n-butylphthalide in rats with chronic cerebral hypoperfusion through downregulation of amyloid precursor protein and matrix metalloproteinase-2〔J〕.J Int Med Res,2012;40(3):967-75.

〔2015-01-19修回〕

(编辑 苑云杰)

承德市科技局2014年科技项目(No.20142043)

1 病理科 2 中心实验室

申兴斌(1969-)，男，硕士，硕士生导师，主任医师，主要从事消化道肿瘤的预后预测因子的研究。

邱海鹏(1979-)，男，硕士，主治医师，主要从事脑血管病、神经内科重症医学、阿尔茨海默病研究。

R742

A

1005-9202(2016)19-4767-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.19.043