黄 峥龚正华

（1 张家港市疾病预防控制中心，江苏 张家港 215600；2 张家港市中医医院，江苏 张家港 215600）

尿素-黄芩霜治疗分子靶向药物相关性皮疹的疗效观察

黄 峥1龚正华2

（1 张家港市疾病预防控制中心，江苏 张家港 215600；2 张家港市中医医院，江苏 张家港 215600）

目的 观察尿素霜、黄芩霜在治疗肺癌患者服用分子靶向药物后出现药物相关性皮疹的疗效。方法 选择口服分子靶向药物治疗肺癌后出现皮疹的患者共70例，随机分为2组，对照组给予常规治疗，治疗组在此基础上联合外用尿素-黄芩霜，观察2周后两组患者皮疹的临床表现差异。结果 两组患者在治疗7 d和14 d后皮疹均有所好转，治疗组患者临床痊愈率高于对照组，两组有统计学差异。结论 尿素黄芩霜有助于治疗肺癌患者治疗分子靶向药物相关性皮疹，临床良好的护理有助于患者早日康复。

尿素霜；黄芩霜；分子靶向药物；皮疹

分子靶向药物是指口服的选择性表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂，广泛用于肺癌的一线二线治疗。目前临床上最常用的分子靶向药物有吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）等。由于本药的药理基础为影响滤泡和滤泡间细胞表皮生长信号传导通路，因此发生药物相关性皮疹的不良反应较高。其皮疹的常见表现为丘疹样脓疱疹，多发生在常暴露于阳光的部位，皮疹最重的时间大多出现在治疗开始后1～2周［1］。笔者在2012年1月至2014年12月共观察了70例口服分子靶向药物后出现皮疹的患者，随机分为治疗组和对照组，治疗组在基础治疗和护理的同时联合使用尿素-黄芩霜外用，取得了较好的临床疗效，报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料：本研究观察对象来源为2012年1月至2014年12月在张家港市中医院肺病科、肿瘤病科就诊的患者，患者入组标准：①患者有病理学证实的肺部肿瘤疾病。②患者具有服用分子靶向药物的指证并在服药后出现不同程度的皮疹。③患者皮疹可临床确诊为靶向药物相关性皮炎，排除其他药物过敏性皮炎、湿疹等其他皮肤病。④患者书面知情同意参加本项研究。共接纳患者70例，其中男性43例，女性27例，平均年龄（58.6±24.5）岁，肿瘤分期均为Ⅲa期以上，体力状态（PS）评分40～70分，入组时预期存活时间均＞3个月，口服药物种类中，吉非替尼37例，厄洛替尼35例，埃克替尼8例，根据患者入组次序，查阅随机数字表奇偶将患者分为治疗组（n=36例）和对照组（n=34例），两组患者的一般情况经统计学检验无明显差异。

1.2治疗方法：两组患者均按照相关文献指导［2］，结合患者皮疹的严重程度给予相应的治疗和护理措施，治疗组在此基础上联合使用本院自制尿素霜-黄芩霜外涂，具体方法如下：

1.2.1轻度皮疹：表现为皮肤干燥，发红，随即出现丘疹样病损，通常出现于头面部，尤其以口周三角区明显。对照组不使用外用药物，指导患者避免皮肤直接受到阳光照射，保持皮肤清洁，穿柔软棉织品内衣，避免化纤织物刺激加重瘙痒。用温水沐浴，沐浴后可使用化妆用品保湿乳霜如润肤露以减轻皮肤干燥的症状。对照组使用尿素霜-黄芩霜1∶1混合乳膏每日3～4次局部外用，一般每处病灶单次用量2～4 g。

1.2.2中度皮疹：表现为丘疹样病损范围扩大，瘙痒疼痛症状明显，影响日常活动。对照组可给予肾上腺皮质激素软膏（如皮炎平）及抗生素软膏（如莫匹罗星软膏）外涂，同时口服抗组胺药物（苯海拉明）等。对照组在此基础上联合使用尿素-黄芩霜1∶2混合乳膏，在皮疹处局部涂擦，每日4次，每处病灶单次用量4 g。

1.2.3重症皮疹：表现为表现为全身严重、广泛的丘疹或水疱样皮损，严重时可出现毛孔增粗增大、皮肤剥脱、大量脓疱疮形成。对照组除按照中度皮疹处理外，给予口服或静滴抗生素预防感染治疗，必要时使用全身糖皮质激素。治疗组在此基础上联合使用尿素-黄芩霜1∶3混合乳膏，在皮疹处局部涂擦，每日4次，每处病灶单次用量4 g。

1.3评价方法

1.3.1皮肤不良反应分级按NCI-CTCAE（3.0版）评定［3］，I级（轻度）：范围较局限（如丘疹脓胞型病变主要局限于头面部和上躯干部），几乎无主观症状，对日常生活无影响，无继发感染征象；Ⅱ级（中度）：范围较广泛，主观症状轻，无继发感染征象；Ⅲ级（重度）：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能。Ⅳ级（极重度）：广泛表皮剥脱、溃疡性或大泡性皮炎

1.3.2临床疗效判定标准［4］：使用瘙痒性丘疹性皮疹（PPE）临床表现量化表测量并计算积分，其中皮损严重程度采用SCORAD标准分级（包括红斑，丘疹结节，表皮剥脱，苔藓化）和积分，皮损面积和瘙痒程度采用EASI标准分级和积分。以尼莫地平法评价皮肤症状改善情况，具体标准如下，治愈：皮损积分减少≥90%；显效：皮损积分减少≥70%；有效：皮损积分减少≥30%；无效：皮损积分减少＜30%。

1.4统计学处理：所有数据录入SPSS17.0统计软件，计数资料采取χ2检验，计量资料采取t检验，以P＜0.05作为具有统计学有差异。

2　结 果

2.1两组患者皮肤不良反应发生情况的对比：治疗组中药物相关性皮疹I级（轻度）14例，Ⅱ级（中度）15例，Ⅲ级（重度）5例，对照组中I级13例，Ⅱ级17例，Ⅲ级6例，两组内均无Ⅳ级皮疹病例。两组患者皮疹严重程度分级无差异，具有可比性。

2.2两组患者临床疗效的对比：在药物治疗第7天和第14天分别按照诊断标准进行评估患者临床疗效。见表1。

表1　两组患者皮疹临床疗效评价

3　讨 论

3.1分子靶向药物相关性皮疹又称EGFR-TKI相关性皮疹，发病率在67%～88%，是此类药物最主要的临床不良反应。中医认为属于“药毒”、“药毒疹”等范畴，为禀赋不足，药毒内侵所致。《素问·咳论》：“皮毛者，肺之合也，皮毛先受邪气，邪气以从其合也。”《素问·经脉别论》：“肺朝百脉，输精与皮毛”。《诸病源候论》指出：“凡药物云有毒，当有大毒者，皆能变乱，与人为害，也能杀人。”故而本病的发生是由于患者素体禀性不耐，血热内蕴，复因感受药物特殊之毒，导致风、湿、热毒之邪外达肌腠为患，甚者可热毒化火，燔营灼血，内攻脏腑，久则导致耗伤阴液，阳无所附，浮越于外，病重而危殆［5］。其本质是因脏腑亏虚、气血津液暗耗而邪毒残留，内不稳则外不固，外邪乘虚人侵，与外泛之药毒相合，客于皮毛肌表，使皮毛失养、气血失和，发为药疹，其本质是本虚在内而毒邪结聚在外。严重的皮疹可能导致患者被迫停药，因此研究如何更好地治疗和预防这类皮疹有较大的临床意义。

3.2笔者经研究发现使用尿素霜和黄芩霜混合乳膏外用治疗此类皮疹，临床疗效较好。尿素霜的主要成分是由尿素、硅油、十八醇、单硬脂酸甘油脂、液状石蜡、甘油、十二烷基硫酸钠等组成，它含有的尿素可溶解角蛋白，增加蛋白质的水和作用，从而使角质软化和溶解［6］。十八醇、十二烷基硫酸钠有较强的渗透性，能深人角质层及皮肤的深层组织，而甘油又有润滑皮肤、锁住表皮水分的作用。黄芩霜为张家港市中医医院自制制剂，主要有效成分是黄芩水煎提取物和凡士林等。黄芩性寒味苦，归肺、胆、脾、胃、大肠、小肠经，可攻逐邪热，清泄肺胃、肝胆、大肠之热［7］，《神农本草经》记载黄芩“治诸热，黄疸、肠辟，泄痢、逐水、下血闭、恶疮、疽蚀、火疡”。现代药理研究证实黄芩含有黄芩苷、黄芩素及其他黄酮类化合物，对多型变态反应有不同程度的抑制作用［8］，分子靶向药物诱发的严重皮疹局部多伴有金黄色葡萄球菌等微生物感染，黄芩霜中的黄芩苷被证实具有良好的抗金葡菌、绿脓杆菌等细菌活性。分子靶向药物相关性皮疹的患者体质表现为风热、湿热、血热、阴虚四种特点，其中以热证为主者占90%以上［9］，我们发现黄芩霜以其独特的“清热”功效，和尿素霜的“滋润”作用相得益彰，和使用普通西药外用制剂如皮炎平乳膏、莫匹罗星软膏相比具有一定的优势。我们在实践中还发现根据患者的皮疹严重程度调整尿素霜和黄芩霜的配比，可取的更好临床疗效。

［1］ Shepherd FA，Rodrigues J，Ciuleanu T，et a1.Erlotinib in previously treated nonsmall cell lung cancer［J］.N Engl J Med，2005，353（2）：l23-132.

［2］ 陈振东，丽佳，吴秀伟，等.表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤毒性：诊断与处理［J］.癌症进展，2007，5（6）：567-571.

［3］ 王洁.重视表皮生长因子受体抑制剂相关皮肤副反应［J］.中国医学论坛报，2008，11（4）：10.

［4］ 谢正，李鹏宇，蒋自强，等.中药治疗艾滋病相关瘙痒性丘疹性皮疹26例［J］.中国中医药现代远程教育，2012，10（23）：10-12.

［5］ 郭鹏，王荔源.特罗凯相关药物性皮疹肺癌患者的中医体质因素特点分析［J］.内蒙古中医药，2012，31（4）：141-142.

［6］ 杜伟奇，施秀芳.尿素霜的制备与临床应用［J］.中国皮肤性病学杂志，2005，19（2）：102.

［7］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典（一部）［S］.北京：化学工业出版社，2010：282-283.

［8］ 王孟华，曲玮，梁敬钰.黄芩的研究进展［J］.海峡药学，2013，25（9）：6-13.

［9］ 梁翠微，杨兵，杜均祥，等.吉非替尼相关皮疹的中医辨证论治［J］.中国实用医药，2011，6（16）：22-23.

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