张相国梁思贤韩非黄菊红徐晓南王教成钟丽君

·临床研究与应用·

恶性肿瘤家族史与鼻咽癌预后的关系*

张相国①梁思贤①韩非②黄菊红①徐晓南①王教成①钟丽君①

目的：探讨恶性肿瘤家族史与鼻咽癌患者的临床特征及预后的关系。方法：回顾性分析2009年1月至2013年12月汕头大学医学院附属粤北人民医院89例具有恶性肿瘤家族史及388例无恶性肿瘤家族史的鼻咽癌患者临床特征及预后资料。结果：恶性肿瘤家族史组与无恶性肿瘤家族史组鼻咽癌病例相比较，性别、年龄、TNM分期、病理类型、放疗前Hb、放疗方式间差异无统计学意义（P＞0.05）。恶性肿瘤家族史组患者3年总生存时间（overall survival，OS）较无恶性肿瘤家族史组长，分别为91.6%、85.5%，两组间差异无统计学意义（P=0.211）。单因素、多因素分析显示，T分期、N分期及TNM分期是鼻咽癌患者OS、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、无远处转移生存期（distant metastasis-free survival，DMFS）的重要影响因素（P＜0.05）。然而恶性肿瘤家族史及鼻咽癌家族史对鼻咽癌3年OS、PFS、无局部复发生存期（locoregional relapse-free survival，LRFS）、DMFS差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论：恶性肿瘤家族史鼻咽癌患者3年OS较无恶性肿瘤家族史组长，但两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。T分期、N分期越晚的鼻咽癌患者预后不佳。恶性肿瘤家族史对鼻咽癌的预后无统计学意义。

恶性肿瘤家族史 鼻咽癌 临床特征 生存分析 预后

鼻咽癌是来源于鼻咽黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，具有独特的流行病学特点及生物学特性，其中广东省是发病率最高的地区之一，其世界人口标准化年发病率男性高达30/10万，女性达13/10万，因此鼻咽癌又有“广东癌”之称［1-2］。鼻咽癌具有明显的地域分布差异性及家族聚集性特点，提示遗传因子在其中起着重要作用［3］。此外，随着精确放射治疗为代表的适形调强（IMRT）广泛应用于鼻咽癌的治疗，显示出提高鼻咽癌局部控制率的优势，但对远处转移无明显改善，总生存率不佳［4-6］。因此，迫切需要寻找新的预后因子从而预测鼻咽癌高危人群，从而达到早期诊断、早期治疗。

近年来，相关研究提示鼻咽癌家族史与包括鼻咽癌在内及其他恶性肿瘤的发生风险增加具有密切联系［7-8］。目前国内关于恶性肿瘤家族史对鼻咽癌的临床特征及预后的关系研究尚少，具有恶性肿瘤家族史的鼻咽癌患者的临床特征、预后有何不同，哪些因素影响预后值得进一步研究。本研究对恶性肿瘤家族史的鼻咽癌患者的临床特征及预后因素进行探讨。

1 材料与方法

1.1临床资料

本研究回顾性分析汕头大学医学院附属粤北人民医院放疗科2009年1月至2013年12月经病理确诊、治疗前无远处转移、接受根治性放疗、具有完整随访资料的477例首诊鼻咽癌患者。收集内容包括入院日期、性别、患病年龄、病理号、病理类型、肿瘤TNM分期、放疗方式、发生局部复发或转移的时间、放疗前Hb、末次随访日期或死亡时间、恶性肿瘤家族史情况。肿瘤分期采用鼻咽癌UICC/AJCC（第7版）分期标准。

1.2方法

1.2.1研究方法根据有无恶性肿瘤家族史，将鼻咽癌患者分为恶性肿瘤家族史组和无恶性肿瘤家族史组。恶性肿瘤家族史鼻咽癌患者：1、2级或3级亲属中至少有1位患有恶性肿瘤。1级亲属是患者的父母、子女以及兄弟姐妹（同父母）；2级亲属，患者的叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母；3级亲属，表兄妹或堂兄妹。

1.2.2观察终点主要研究终点为总生存期（overall survival，OS），定义为确诊鼻咽癌的时间至末次随访日期或者死亡日期，单位为“月”。次要研究终点为无进展生存期（progression-free survival，PFS）、无局部复发生存期（locoregional relapse-free survival，LRFS）和无远处转移生存期（distant metastasis-free survival，DMFS），定义为治疗鼻咽癌的时间至第1次出现局部复发或（和）转移的生存时间。末次随访日期为2016年3月31日。

1.3统计学分析

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计数资料采用χ2检验。应用Kaplan-Meier法和Log-rank法检验比较生存曲线差异，生存的多因素分析采用Cox回归方法。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1临床资料分析

截至2013年12月31日，共收集477例鼻咽癌患者，包括89例具有恶性肿瘤家族史鼻咽癌患者和388例无恶性肿瘤家族史鼻咽癌病例。末次随访时间为2016年3月31日，中位随访时间39个月。本研究将两组患者的临床特征进行比较（表1），分析结果显示：恶性肿瘤家族史组的鼻咽癌患者中男性70例（78.7%），女性19例（21.3%）；而不伴恶性肿瘤家族史组的男女患者分别为289例（74.5%）、99例（25.5%），两组均为男性高发，两组间差异无统计学意义（χ2= 0.675，P=0.411）。恶性肿瘤家族史组与无恶性肿瘤家族史组的鼻咽癌患者中位发病年龄分别为51（17～69）岁、50（16～81）岁，差异无统计学意义（χ2= 1.423，P=0.491）。在N0分期中，有恶性肿瘤家族史患者比无家族史组所占比例多（20.2%vs.13.7%），而无肿瘤家族史组N3分期比例较有家族史组多（13.1% vs.11.2%），无肿瘤家族史患者N分期较晚。其余在T分期、TNM分期、病理类型、放疗前Hb、放疗方式，这些临床资料在两组病例中比较，差异均无统计学意义。两组间病理类型均以非角化性未分化型为主，TNM分期偏中晚期（以Ⅲ期、Ⅳa/b期为主）。

2.2恶性肿瘤家族史对鼻咽癌生存期的影响

采用Kaplan-Meier法分析恶性肿瘤家族史对鼻咽癌患者OS、PFS、LRFS及DMFS的影响，恶性肿瘤家族史组和无恶性肿瘤家族史组的中位生存期分别为42个月、37.5个月，恶性肿瘤家族史鼻咽癌患者3年OS较无恶性肿瘤家族史组长，分别为91.6%、85.5%，但两组间差异无统计学意义（P=0.211）。进一步分析恶性肿瘤家族史与无恶性肿瘤家族史鼻咽癌患者PFS分别为76.6%、76.2%（P=0.611）；LRFS分别为89.0%、93.1%（P=0.740）；DMFS分别为87.0%、87.3%（P=0.919），差异无统计学意义（图1）。

2.3鼻咽癌患者预后因素的Cox模型分析

通过对477例鼻咽癌患者的性别、年龄、T分期、N分期、TNM分期、放疗前Hb、病理类型、放疗方式、有无恶性肿瘤家族史、有无鼻咽癌家族史及不同级别亲属患癌情况进行单因素预后分析（表2）。对于OS单因素分析显示，T分期（P＜0.001）、N分期（P= 0.004）及TNM分期（P＜0.001）是鼻咽癌患者OS的重要影响因素。对于PFS单因素分析显示，T分期（P＜0.001）、N分期（P＜0.001）及TNM分期（P＜0.001）明显影响鼻咽癌患者的PFS。T分期（P＜0.001）、N分期（P=0.003）及TNM分期（P＜0.001）越晚的鼻咽癌患者更容易发生远处转移，DMFS越短。进一步对鼻咽癌患者预后的Cox模型多因素分析显示（表3），T分期、N分期仍是影响鼻咽癌患者OS、PFS、DMFS的重要预测因素（P＜0.05），提示T分期及N分期越晚的鼻咽癌患者预后不佳。

表1　恶性肿瘤家族史及无恶性肿瘤家族史鼻咽癌患者的临床特征比较Table 1Comparison of clinical characteristics between NPC patients with and without a family history of cancer

图1　有无恶性肿瘤家族史鼻咽癌患者生存曲线的比较Figure 1Survival curves of NPC patients with and without family history of cancer

表2　477例鼻咽癌患者预后的单因素分析Table 2Univariate analysis for survival of 477 NPC patients

表3　477例鼻咽癌患者生存的多因素分析Table 3Multivariate analysis for survival of 477 NPC patients

表3　477例鼻咽癌患者生存的多因素分析（续表3）Table 3Multivariate analysis for survival of 477 NPC patients

通过对鼻咽癌患者有无恶性肿瘤家族史及不同级别亲属患癌情况进行分组，其中64例鼻咽癌患者具有1级亲属恶性肿瘤家族史，2、3级亲属家族史者有25例。亲属中共106例患癌，鼻咽癌53例（50.0%）、肝癌10例（9.4%）、食管癌10例（9.4%）、肺癌8例（7.5%）、结直肠癌8例（7.5%）、胃癌5例（4.7%）、乳腺癌3例（2.8%）、脑癌2例（1.9%）、淋巴瘤2例（1.9%）、喉癌1例（0.9%）、胃肠间质瘤1例（0.9%）、白血病1例（0.9%）、皮肤癌1例（0.9%）、膀胱癌1例（0.9%）；1级亲属患癌78例，其中鼻咽癌36例（46.2%），其他癌42例（53.8%），2、3级亲属患癌28例，其中鼻咽癌17例（60.7%），其他癌11例（39.3%）。家族中2位及以上亲属患恶性肿瘤13例（14.6%），仅1位亲属患癌76例（85.4%）。单因素及多因素分析结果显示，具有恶性肿瘤家族史及鼻咽癌家族史对鼻咽癌3年OS、PFS、LRFS、DMFS的影响差异均无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

近几年研究发现，恶性肿瘤家族史与其他疾病患病风险增加具有相关性。Ren等［9］研究发现1级亲属恶性肿瘤家族史增加鼻咽癌发生风险。近年来有研究表明，恶性肿瘤家族史与肿瘤的生存率有相关性。具有1级亲属患癌家族史的结肠癌［10］和胃癌［11］患者预后更佳，复发与死亡风险降低。Ung等［12］研究发现家族性与散发性鼻咽癌患者在年龄、种族、病理组织类型、肿瘤分期或其他恶性肿瘤家族史之间差异无统计学意义。通过回顾性分析477例鼻咽癌，比较恶性肿瘤家族史组与无恶性肿瘤家族史组鼻咽癌临床特征的差异。本研究结果显示，在性别、年龄、T分期、TNM分期、放疗前Hb、病理类型、放疗方式等方面，两组间差异均无统计学意义。两组鼻咽癌患者临床特征无明显差异原因可能与病例均为广东省患者，具有相同的临床特征及相似的生活环境有关。进一步研究影响鼻咽癌的预后因素，单因素、多因素分析显示，T分期、N分期及TNM分期是鼻咽癌患者OS、PFS、DMFS的重要影响因素，这与先前报道文献相一致［13］。有研究报道某些生物标志物对鼻咽癌的生存有预测作用，如：血清乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）［14］、血红蛋白、中性粒细胞与淋巴细胞比值和血小板水平［15］等。治疗前LDH水平是家族性鼻咽癌患者的预后因子［16］。本研究将放疗前Hb进行单因素及多因素分析，结果显示治疗前血红蛋白浓度对鼻咽癌生存期无明显影响。此外，本研究生存分析结果显示恶性肿瘤家族史鼻咽癌患者3年OS较无恶性肿瘤家族史组长，中位OS分别为42、37.5个月，但两组间比较差异无统计学意义。本研究发现在N0分期中，有恶性肿瘤家族史组患者比无家族史组所占比例多，而无肿瘤家族史组N3分期比例较有家族史组多，无肿瘤家族史患者N分期较晚。这可能与家族有肿瘤病史的患者健康意识更强，更早就诊有关，而N分期是影响预后的重要因素，肿瘤分期越晚预后更差，这可能是有恶性肿瘤家族史的患者生存期更长的原因之一。本研究单因素及多因素分析结果显示恶性肿瘤家族史及鼻咽癌家族史情况对鼻咽癌3年OS、PFS、LRFS、DMFS比较，差异均无统计学意义。

综上所述，与无恶性肿瘤家族史相比，恶性肿瘤家族史鼻咽癌患者具有更长的生存期趋势。但本研究仍需增大样本量，进一步延长随访时间，并且深入研究鼻咽癌的生物学行为、遗传因子等，以便更详细准确地反映出有恶性肿瘤家族史对鼻咽癌的预后的影响。因此，通过家族史明确高危人群，早期发现、早期诊断及治疗鼻咽癌具有重要的临床意义。

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（2016-06-27收稿）

（2016-08-10修回）

（编辑：孙喜佳校对：郑莉）

张相国专业方向为鼻咽癌的放射治疗及预后研究。

E-mail：1178906911@qq.com

Effect of family history of cancer on clinical features and prognostic factors of patients with nasopharyngeal carcinoma

Xiangguo ZHANG1，Sixian LIANG1，Fei HAN2，Juhong HUANG1，Xiaonan XU1，Jiaocheng WANG1，Lijun ZHONG1
Correspondence to:Xiangguo ZHANG；E-mail:1178906911@qq.com

1Department of Radiation Oncology，the Affiliated Yuebei People's Hospital of Shantou University Medical College，Shaoguan 512026，China；2Department of Radiation Oncology，Sun Yat-sen University Cancer Center，State Key Laboratory of Oncology in South China，Guangzhou 510060，China

This work was supported by Scientific Research Project of the Health Department of Guangdong Province（No.A2012687），Scientific Research Project of the Health and Family Planning of Shaoguan，China（No.Y16014）and Science and Technology Planning Project of Shaoguan，China（No.2016ws003）

Objective:To explore the effect of family history of cancer on clinical features and prognostic factors in nasopharyngeal carcinoma（NPC）patients.Methods:The clinical data of 89 NPC patients with a family history of cancer and 388 NPC patients without a family history of cancer were retrospectively reviewed.Univariate and multivariate survival analyses were performed to identify possible prognostic factors.Results:The clinical characteristics of NPC patients with and without family history of cancer were compared. The gender，age，TNM stage，pathological type，and hemoglobin radiotherapy concentration before treatment did not significantly differ between the two groups（P＞0.05）.NPC patients with a family history of cancer had better 3-year overall survival than those without family history of cancer（91.6%vs.85.5%），but no statistically significant difference was observed（P=0.211）.Both univariate and multivariate analyses showed that T，N，and TNM stages were the important prognosis factors affecting 3-year overall survival（OS），progression free survival（PFS），and distant metastasis-free survival（DMFS）of NPC（P＜0.05）.However，neither family history of cancer nor family history of NPC in 3-year OS，PFS，LRFS，and DMFS was significant in NPC patients（P＞0.05）.Conclusion:NPC patients with family history of cancer had better 3-year OS than those without family history of cancer，but no statistically significant observation was found.Large T stage or high lymph node stage contributed to poor survival of NPC.Family history of cancer had no significant influence on the survival of NPC patients.

family history of cancer，nasopharyngeal carcinoma（NPC），clinical characteristics，survival analysis，prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.18.755

①汕头大学医学院附属粤北人民医院放疗科（广东省韶关市512026）；②中山大学肿瘤防治中心放疗科，华南肿瘤学国家重点实验室

*本文课题受广东省医学科研基金项目（编号：A2012687），韶关市卫生计生科研项目（编号：Y16014）和韶关市科技计划项目（编号：2016ws003）资助

张相国1178906911@qq.com