邓婷，武小，宋丹，杨成钢

（重庆市药品技术审评认证中心，重庆400014）

化学药品无菌制剂生产技术转让案例分析

邓婷，武小，宋丹，杨成钢

（重庆市药品技术审评认证中心，重庆400014）

目的更好地推进化学药品无菌制剂生产技术转让工作。方法分析典型案例呈现的问题，总结化学药品无菌制剂生产技术转让过程中通常会遇到的突出问题，提出推进技术转让工作的建议。结果与结论生产技术转让全过程应建立在风险评估的基础上，审评资料应做到真实、严谨、符合逻辑，保持产品质量的一致性，若有变更，应结合相关法律法规和指导原则，设计科学、合理的解决方案，体现转让过程中的合法性、合理性和科学性。

无菌制剂；生产技术转让；风险评估；变更管理

药品生产企业应在2015年年底前全面实施新修订的《药品生产质量管理规范》［1］（以下简称新版GMP），但部分生产企业不能按时完成新版GMP改造，出现了药品生产企业整体搬迁、兼并等情形，这涉及到药品生产技术转让等问题。按《药品注册管理办法》（局令第28号）规定，“药品生产技术转让”是国家食品药品监督管理局（现为国家食品药品监督管理总局＜CFDA＞）审批的补充申请事项，但为加快实施新版GMP［2］，促进医药产业升级，提高审评审批速度，生产技术转让由已获国家食品药品监督管理总局授权的省级食品药品监督管理部门组织技术审评［3］、生产现场检查及质量保证体系审核，再报国家食品药品监督管理部门审批。注射剂等无菌药品生产企业应在2014年12月31日前提出转让申请，其他类别药品生产企业应在2016年12月31日前提出药品技术转让申请。

1　技术转让的关注重点

1.1管理信息

主要关注无菌原料药来源厂家的GMP证书是否有效，药品批件是否在有效期，是否发生变更，变更是否合理等。

1.2综述性内容

主要是对产品本身的深度分析，对质量、疗效、不良反应、市场等情况的综合性描述，重点关注产品的国内外最新研究动态，是否在本次技术转让中有需要参考的研究内容。

1.3药学研究

药学研究是具体研究工作的展示，本质是体现转让前后的一致性，但如果发生变更，申请人应建立基于风险评估的变更管理系统研究思路［4］，从相关的法律、法规和指导原则中找到解决问题的相应科学方法。

2　案例分析

2.1案例1

该案例品种属于转让情形三，即转出方不具备生产能力，转入方是具备许可和新版GMP资质的企业。该案例的突出特点在于转让过程中有多个Ⅲ类变更［5］，集中了化学药品无菌制剂多数的变更情形，此类变更属于较大变更，需要通过系统地研究，证明变更对产品质量无负面影响。该品种为注射用冻干无菌制剂，工艺较简单，其流程见图1（已隐去相关的关键工艺参数）。

本次技术转让对于无菌保障要求较高、风险点较多［6］，包括包材的处理、过滤除菌、灌装、压塞与冻干环节和具体操作人员等。产品在技术转让过程中存在如下问题。

1）转出品种自取得批件后从未生产，故转出方资料提供不全。如证明性文件及工艺验证资料不全，无产品的检验报告等相关资料。

2）原料药供应商发生变更（Ⅱ类或Ⅲ类变更）。按国食药监注［2009］518号文第十二条“原料药来源不应发生改变”本次转让涉及主要原料药来源发生改变［7］，但申请人未对原料药变更的合理性进行阐述，且未补充相关研究资料。

图1　冻干粉针剂的工艺流程图

3）除菌过滤方式变更（Ⅲ类变更）。具体体现在无菌过滤的滤芯材质和过滤方式变更（见表1），可能影响药品无菌保证水平。此变更可能对药品的安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，需进行全面地研究和验证［8］。除菌过滤系统的验证包括过滤器的微生物截留验证，过滤器与待过滤药液的相容性验证，过滤器的完整性验证材料。

表1　过滤系统信息

4）设备变更和工艺变更（Ⅲ类变更）。由于冻干设备发生变更，导致冻干工艺控制参数（冻干曲线）存在较大差异，并无相关研究资料，补充资料也未体现出对工艺控制参数的摸索过程和研究验证工作。

5）转入方未提供培养基模拟灌装试验资料，且补回的资料不严谨。如提供的培养基模拟灌装试验验证完成日期为2012年6月25日，有效期为1年，而本次工艺验证时间（2013年8月）已超出有效期，无法证明工艺验证试验的科学性和有效性。转入方未考虑到提交的资料是系统化研究工作的体现，时间逻辑上出现了问题。

6）杂质对比试验设计不科学。因转出方自取得批件后一直未生产该品种，故转入方只能选择市售品和原研产品进行杂质对比，未考虑对比试验的科学设计和实际操作对结果的影响待探讨。详见表2。

表2　杂质对比试验设计

2.2案例2

转出情形与工艺过程与案例1相同，因保密原则隐去工艺参数，本案例存在2个主要问题。

1）转入方的生产工艺与转出方生产工艺一致，但二者均与注册申报工艺不一致。申请人未提供工艺变更的相关证明性文件，亦未对工艺变更作相关研究。

2）在质量对比研究中，提供的转出方质量标准与转入方质量标准不同，二者存在较大差异，如含量及有关物质检验的色谱条件不同。

2.3问题总结

从资料的提交、变更控制、有关物质等方面总结化学药品无菌制剂生产技术转让中值得关注的高频问题。

1）如遇转出方资料不具法律效力或未经相关部门核实，转出方应对提交的转让前药品信息资料做真实性承诺。

2）企业应将转让过程中的风险评估分析报告作为技术转让整个工作的纲领性文件，提交的资料应符合新版GMP的要求。

3）转入方不能盲目地追求一致。有企业为了符合“完全一致”，在审评资料中将自己的工艺规程和设备等制作得跟转出方一模一样，甚至连标点符号都一样，这是不符合逻辑的。产品的生命周期是延续的，在任何一个环节都有可能因为不合理、不科学而遇到阻碍，故在技术转让过程中仍应秉持科学的研究态度，从风险控制的角度及实际生产情况出发，将研究工作完整地呈现出来。

4）图谱真实性问题和溯源。涉及到近年突出的一个名词“数据完整性”［9］，图谱信息应尽量全面，包括样品采集时间、数据处理时间、样品的进样信息、色谱峰的相关信息（保留时间、峰面积、峰高、分离度等）、数据存储路径等。

5）变更项目应做相应的系统研究，作出科学判断。如工艺变更，应通过科学试验评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。对产品质量有影响的变更，还应当以补充申请的方式报CFDA总局审批。“原料药来源发生变更”实际上不同于“原料药产地发生变更”，后者属于省食品药品监督管理局备案内容，因为不同供应商生产的同一原料药所采用的生产工艺、使用的试剂和溶剂等的不同［10］，导致终产品中的杂质种类和含量会有所不同，此类变更需要做相关研究，如原料药来源变更后杂质谱发生了变化［11］，应按照《杂质研究的技术指导原则》进行研究和控制。

6）对未采用终端灭菌工艺而已上市的注射液品种［12］，应按国食药监办［2007］504号《关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知》的要求进行变更研究和申报。经处方工艺研究确认主药对热稳定，应变更为最终灭菌工艺，F0≥8，保证产品的微生物残存概率低于10-6。

7）质量标准。转让前后应一致，且不能仅以质量标准中未收载有关物质检测项目而作为免于考察研究的依据。应结合国内外研究现状，对产品质量作全面分析和对比。在找不到转出方产品对比的情况下，应与原研产品进行对比。若原标准过低，则应结合国内外的质量标准，以最严的标准进行相关研究工作。

8）委托研究应考虑委托项目本身的目的和意义。在注册生产现场核查时，需提供原始的实时记录材料来证明数据的可靠性和符合性。申请人多数将研究验证工作和资料撰写交给了研发部门，应注意研发机构和生产部门的衔接，在撰写审评资料的过程中注意资料呈现出来的工作与GMP是否符合。

3　推进药品生产技术转让工作的建议

3.1药品生产企业（申请方）

应以风险评估为基础，转让过程中如有变更，应按实际情况去研究，科学地开展验证，保证数据的完整性，系统地撰写申报资料。

3.2技术部门（审评方）

应建立标准化工作流程，加快审评进度。因技术转让工作要求转让前后一致，故可制订标准化的核对清单，对证明性文件列表对比，将时间信息、GMP证书和范围情况、证照有效期信息列出，一目了然。审评中心可按品种特点拟订标准化表格，利于自查和审评，以突出各个品种的关键点和核心变更。设立必要的咨询讨论会，寻找权威的咨询人（如国家食品药品督管理总局药品审评中心专家）。

3.3行政部门（监管方）

及时对审评过程中出现的政策性疑问作出答复，并有相应的指导原则或办法规定，将各省市突出的案例进行分析和点评，作阶段性指示，为下一步的技术转让工作打好基础。开展药品注册生产现场动态核查后的飞行检查和跟踪检查。

4　结语

笔者分析了技术转让过程中风险较高的无菌制剂，其他制剂也应有类似的系统研究思路。审评资料应系统地展现技术转让的整体工作，包括转让品种的市场调研报告，品种本身来龙去脉的全面分析，体现研究工作的逻辑性和科学性，资料的准备应清晰、易读［13］。转让后也应持续关注产品质量，做好年度质量回顾分析，并将结果运用于产品的生命周期。

［1］国务院.关于印发《国家药品安全“十二五”规划》的通知［EB/OL］.国发［2012］5号.http：//www.gov.cn/zwgk/ 2012-02/13/content_2065197.htm

［2］国家食品药品监督管理局，国家发展改革委，工业和信息化部，卫生部.关于加快实施新修订药品生产质量管理规范促进医药产业升级有关问题的通知［EB/OL］.国食药监安［2012］376号.http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/77483.html.

［3］国家食品药品监督管理总局办公厅.关于实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让工作有关要求的通知［EB/OL］.食药监办药化管〔2013〕101号.http：// www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/93855.html.

［4］李森，张景辰.基于药品质量体系的生产工艺变更管理［J］.中国药学杂志，2015，50（16）：1 462-1 466.

［5］国家食品药品监督管理局.关于印发《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》的通知［EB/OL］.国食药监注［2008］242号.http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/30232.html.

［6］贺燕娜.冻干粉针关键工艺及风险控制的设计［J］.机电信息，2010（17）：1-9.

［7］吴晓明，郑强.原料药产地变更对药品质量的影响［J］.中国新药杂志，2014，23（12）：1 382-1 389.

［8］刘玉军，徐占鳌，梁毅.药品无菌过滤验证的缺陷探析［J］.中国药事，2010，24（6）：608-611.

［9］刘璐，程鲁榕，萧惠来，等.药品注册申报资料的现状与问题（二）——化学药品药学研究［J］.中国新药杂志，2010，19（24）：2 251-2 253.

［10］史继峰，王亚敏，刘璐.药品制剂中所用原料药产地变更关键问题探讨［J］.中国新药杂志，2014，23（8）：944-947.

［11］霍秀敏.化学药物分析方法验证的内容和评价［J］.中国新药杂志，2009，18（10）：883-886.

［12］许真玉.注射剂灭菌工艺变更常见问题分析［J］.中国新药杂志，2014，23（11）：1 248-1 251.

［13］温宝书，杨志敏，何燕萍，等.药物研究技术指导原则的体系设计及探讨［J］.中国临床药理学杂志，2009，25（1）：82-85.

Case Analysis of Production Technology Transfer of Chemical Sterile Preparation

Deng Ting，Wu Xiaoyun，Song Dan，Yang Chenggang
（Center for Review and Certification，Chongqing Food and Drug Administration，Chongqing，China400014）

ObjectiveTo better promote the production technology transfer of chemical sterile preparation.MethodsThe typical case of problems were analyzed，the outstanding problems often encountered in production technology transfer process of chemical sterile preparation were summed up，the proposals were put forward to promote the technology transfer.Results and ConclusionThe entire process of production technology transfer should be based on risk assessment，the documents for reviewing should be truthful，rigorous，logical，to maintain consistency of product quality.If there are any changes，it should design scientific and rational solutions that combine with relevant laws，regulations and guidelines，to reflect the legitimacy，rationalness and scientificness of the transfer process.

sterile preparation；production technology transfer；risk assessment；change management

R954

A

1006－4931（2016）14－0013－03

邓婷，女，硕士研究生，主管药师，研究方向为药品检查员专职化与药品审评，（电话）023-63852285（电子信箱）89341655@qq.com。

2016－02－20；

2016－03－30）