杨智晖　　潘　洁　　李　林　　刘　青　　张　倩　　孙建璞　　宋　霄　　赵勇军

河北省老年病医院普通内科，河北石家庄　050011

替普瑞酮对幽门螺旋杆菌感染相关老年消化性溃疡的临床疗效

杨智晖潘洁李林刘青张倩孙建璞宋霄赵勇军

河北省老年病医院普通内科，河北石家庄050011

目的 探讨替普瑞酮对幽门螺旋杆菌（Hp）感染相关老年消化性溃疡的临床疗效。方法 选取2013年6月～2014年12月来河北省老年病医院就诊治疗的72例Hp感染相关性老年消化性溃疡患者作为研究对象，将其随机分为干预组和对照组。干预组给予替普瑞酮联合雷贝拉唑三联疗法，对照组给予雷贝拉唑三联疗法加用安慰剂。观察两组临床疗效、Hp根除及不良反应发生情况。结果 干预组0～4、5～24周时临床治疗总有效率分别为97.30%（36/37）、85.71%（30/35），明显高于对照组 ［78.13%（25/32）、60.00%（18/30）］，差异有统计学意义 （P＜0.05）；干预组0～4、5～24周时胃镜下总有效率分别为83.78%（31/37）、88.57%（31/35），明显高于对照组［50.00%（16/32）、60.00%（18/30）］，差异有统计学意义 （P＜0.05）；干预组0～4、5～24周时Hp清除率分别为97.30%（36/ 37）、77.14%（27/35），明显高于对照组［78.13%（25/32）、50.00%（15/30）］，差异有统计学意义（P＜0.05）。干预组和对照组患者用药0～4周不良反应发生率分别为10.81%（4/37）、9.38%（3/32），两组比较差异无统计学意义 （P＞0.05）。结论 替普瑞酮联合雷贝拉唑三联疗法可明显提高Hp相关老年消化性溃疡的临床疗效，且安全性高。

替普瑞酮；老年；消化性溃疡；幽门螺旋杆菌；疗效

［Abstract］Objective To evaluate the clinical efficacy of Teprenone for helicobacter pylori（Hp）associated elderly peptic ulcer.M ethods Seventy-two cases of patientswith Hp associated elderly peptic ulcer treated in Hebei Province Geriatric Hospital from June 2013 to December 2014 were selected as research objects，and they were randomly divided into intervention group and control group.The intervention group was given Teprenone combined with Rabeprazolebase triple therapy.Control group was given Rabeprazole-base triple therapy combined with placebo.The clinical effect，Hp eradicating and adverse reactions between the two groups were observed.Results The clinical total effective rate at 0-4，5-24 weeks in the intervention group was 97.30%（36/37），85.71%（30/35）respectively，which were higher than those of control group［78.13%（25/32），60.00%（18/30）］，the differences were statistically significant（P＜0.05）；the total effective rate under the gastroscope at 0-4，5-24 weeks in the intervention group was 83.78%（31/37），88.57%（31/35）respectively，which were higher than those of control group［50.00%（16/32），60.00%（18/30）］，the differences were statistically significant（P＜0.05）；the eradicating rate of Hp at 0-4，5-24 weeks in the intervention group was 97.30%（36/37），77.14%（27/35），which were higher than those of control group［78.13%（25/32），50.00%（15/30）］，the differenceswere statistically significant（P＜0.05）.The incidence of adverse reactions after drug use for 0-4 weeks in the intervention group and control group was 10.81%（4/37），9.38%（3/32）respectively，there was no statistically significant difference（P＞0.05）.Conclusion Teprenone combined with Rabeprazole-base triple therapy can obviously improve the clinical effect of Hp associated peptic ulcer in the elderly，with high safety.

［Key words］Teprenone；Elderly；Peptic ulcer；Helicobacter pylori；Efficacy

近年来，消化性溃疡患病率在全世界范围内呈下降趋势，相反老年患者住院和死亡率依然居高不下［1］。老年消化性溃疡是指由于幽门螺旋杆菌（helicobacter pylori，Hp）、服用非甾体类抗炎药物、抽烟、饮酒等引起60岁以上老年人患有的胃溃疡，属于一种特殊类型的消化性溃疡［2］。发病机制不尽相同，目前可根据导致溃疡发生的病因将溃疡分为三类：Hp相关性溃疡、非甾体类抗炎药物相关性溃疡和非Hp非甾体类药物性溃疡。近些年来发现Hp感染是老年消化性溃疡发病机制中的重要环节，根除Hp是溃疡愈合及预防复发的有效治疗措施［3］。张万岱等［4］报道中国自然人群Hp的感染率约为54.76%。随着Hp根除治疗的广泛开展，Hp根除率也随之下降，对抗生素耐药是导致根除治疗失败的最主要原因［5］，包括MaastrichtⅣ推荐的根除方案（包括序贯疗法、伴同疗法和左氧氟沙星三联疗）在我国均未显示其优势［3］。本研究收集Hp感染相关性老年消化性溃疡病例，对Hp转阴率及溃疡愈合进行研究，现将结果报道如下：

1　资料与方法

1.1一般资料

选择2013年6月～2014年12月来河北省老年病医院就诊治疗的72例Hp感染相关性老年消化性溃疡患者作为研究对象，将其随机分为干预组和对照组。干预组39例，男18例，女21例，平均年龄（67.69±4.63）岁；对照组33例，男20例，女13例，平均年龄（67.27±4.04）岁。两组患者性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2纳入与排除标准

纳入标准：①年龄60～80岁。②通过电子胃镜检查确诊为活动性溃疡（包含胃溃疡、十二指肠溃疡）。快速尿素刷片试验显示阳性，14C呼气试验阳性，两种方法检测均阳性者为Hp阳性，仅有一项方法阳性不纳入本研究范围。③近1个月内未服用抗生素、质子泵抑制剂 （proton pump inhibitor，PPI）、H2受体拮抗剂、胃黏膜保护剂等影响本研究疗效的药物。排除标准：①伴有严重心、肺、肝、肾等疾病或恶性肿瘤；②入院后首次胃镜止血失败或发生其他并发症；③过敏体质或对本研究药物过敏者。

1.3随机方法

依照前瞻性完全随机对照试验 （randomized controlled trial，RCT）标准，对患者就诊顺序进行编号，分别为1～72，通过计算机随机数字发生器产生数字，依次记录在1～72编号下面，将全部随机数字从小到大编序号，规定序号1～39为A组，序号40～72为B组。药物分为替普瑞酮联合雷贝拉唑三联疗法和雷贝拉唑三联疗法加用安慰剂两组。每组药物放置在连续编号，不透明信封内并记录。两组药物均由药房发给A组和B组患者。患者、医生与统计人员三者均不知道信封内药物。

1.4治疗方法

干预组给予替普瑞酮胶囊联合雷贝拉唑三联疗法。替普瑞酮胶囊（商品名为施维舒，批号：12112403，日本卫材公司，规格50 mg/粒）：50 mg/次，3次/d。雷贝拉唑三联疗法：雷贝拉唑肠溶片（商品名：波利特，批号：120344A，日本卫材公司，规格：10 mg/粒）10 mg/d+甲硝唑 （亚宝药业集团股份有限公司，批号：121130）800mg/d+阿莫西林（珠海联邦制药有限公司，批号：21100202）2000 mg/d。其中替普瑞酮+雷贝拉唑服用4周，甲硝唑+阿莫西林服用2周。对照组给予雷贝拉唑三联疗法加用安慰剂胶囊（由日本卫材公司提供，与替普瑞酮胶囊颜色、大小及重量相同），1粒/次，3次/d。

1.5观察指标及疗效评价标准

比较两组患者干预0～4周和5～24周后临床疗效、胃镜下溃疡愈合疗效、Hp根除情况及不良反应发生情况。疗效评价标准按照《中药新药临床研究指导原则》［6］拟定。临床疗效判定标准如下，临床痊愈：临床症状、体征消失；显效：临床主要症状、体征消失，胃镜复查黏膜慢性炎症好转；有效：主要症状、体征明显减轻，胃镜复查黏膜病变范围缩小1/2以上；无效：达不到上述标准者。胃镜下疗效判定标准如下，临床痊愈：胃镜下溃疡及周围炎症全部消失；显效：胃镜下溃疡消失，仍有炎症；有效：胃镜下溃疡灶面积缩小50%以上；无效：达不到上述有效标准，或者恶化者。总有效率 （%）=（临床痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。Hp根除：药物结束时Hp转阴，根除指药物结束后至少4周快速尿素酶试验和14C呼吸试验同时转阴，14C呼气试验Hp测试仪型号为HUBT-01A，购自深圳市中核海得威生物科技有限公司。

1.6统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1失访情况

随访0～4周干预组和对照组分别脱失2例和1例。5～24周干预组和对照组分别脱失4例和3例。

2.2两组临床疗效、胃镜下疗效及Hp根除情况比较

干预组0～4周、5～24周临床治疗总有效率、胃镜下溃疡愈合总有效率及Hp根除率均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1　两组临床疗效、胃镜下疗效及Hp根除情况比较［n（%）］

2.3不良发应

干预组用药0～4周出现恶心1例、口干1例、皮肤瘙痒1例、腹泻1例，不良反应发生率为10.81%（4/ 37）。对照组出现恶心呕吐1例、腹胀2例，不良反应发生率为9.38%（3/32）。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.03，P=1.00）。两组患者不良反应均在停药后消失。第5～24周未出现明显不良反应。

3　讨论

消化性溃疡一度曾被认为是由高酸分泌和胃蛋白酶损伤的结果，而现代理论认为其发病机制为：无酸无溃疡；无 Hp无溃疡［5］；黏膜屏障健康无溃疡。Tarnawski等［7］提出消化性溃疡愈合质量（QOUH）的概念，认为溃疡完全愈合不仅需要具有完整的黏膜防御能力，还需要黏膜下组织结构的修复重建，同时修复和再生的黏膜上皮组织具有完整的黏膜防御能力，而影响QOUH的主要因素有黏膜受损因素未被去除，尤其是Hp未被根除，服用糖皮质激素、非甾体类抗炎药（NSAID）［8］。目前老年消化性溃疡药物治疗目的分为缓解症状、促进溃疡愈合、预防并发症、预防复发。近些年研究发现胃黏膜保护剂不仅能使损伤的黏膜上皮修复，还可改善溃疡愈合质量［3］。2013年《消化性溃疡病诊断与治疗规范》［3］中提出对老年消化性溃疡建议在抗酸、抗Hp治疗的同时，应用胃黏膜保护剂。胃黏膜保护剂在治愈和提高胃溃疡愈合治疗方面发挥着重要的临床作用，其包括铝碳酸镁、硫糖铝类、前列腺素类、铋制剂、表皮生长因子及替普瑞酮等。目前铋剂和铝剂对于治疗老年消化性溃疡国内外仍有争议。铝镁碳酸研究协作组［9］的一项多中心、随机、平行对照临床研究显示，治疗活动期胃溃疡，在PPI有效抑酸的基础上，联合应用兼有抗酸、抗胆汁作用的胃黏膜保护剂——铝碳酸镁，能更快缓解多种临床症状，尤其是迅速缓解胃痛；加用铝碳酸镁能显著促进胃黏膜组织形态结构的恢复，提高溃疡愈合质量。前列腺素类药物中，在一项MUCOSA研究，包含8843例患者6个月以上的研究中［10］，米索前列醇胃肠道溃疡危险性显著降低40%，但是米索前列醇治疗的患者中27%有一种或者一种以上的不良反应，常导致患者终止治疗。Terano等［11］纳入309例患者的RCT显示，在Hp根除治疗1周后使用瑞巴派特治疗7周可以显著提高溃疡愈合率。另外，Hagiwara等［12］证实，瑞巴派特可以减少PPI长期使用引起的胃黏膜组织形态改变、高胃泌素血症、基础胃酸分泌增多等不良反应。替普瑞酮又名二牛龙牛儿基丙酮，为一萜类化合物，动物实验表明，替普瑞酮可以显著减轻盐酸、乙醇等多种损害因子对胃黏膜的损害作用［13-14］，其能增加胃黏液疏水性，增加黏液糖蛋白的合成，促进损伤区胃黏膜再生［15-16］。

Shirakabe等［17］纳入1249例患者的RCT发现，在胃溃疡患者中使用替普瑞酮可以使8周后溃疡白色瘢痕形成比例提高，且愈合期溃疡白色瘢痕较活动期易形成。白色瘢痕形成同咖啡、乙醇无关，但是抽烟者白色瘢痕较非抽烟者少，同胡伏莲等［18］用替普瑞酮联合西咪替丁治疗胃溃疡明显高于单用西咪替丁组一致。2009年马师洋等［19］通过一项纳入108例患者的RCT证实，长期服用非甾体类药物可致明显胃黏膜损伤，同时服用替普瑞酮可以降低胃黏膜损伤的发生，这可能与其促进黏液合成分泌和增加黏膜内COX-1表达有关。而姒健敏等［20］通过采用替普瑞酮和PPI联用，6周治疗后胃溃疡总愈合率达到84.9%，但其中S1期愈合率为51%，结合超声内镜各项质量指标，高质量愈合率仅21%，说明通常治疗胃溃疡的6周标准疗程就QOUH的提高上有明显不足，这也提示胃溃疡的复发可能与疗程太短有关。

本研究采用随机信封法，对Hp相关性老年消化性溃疡进行前瞻性研究。研究结果显示，服用替普瑞酮联合雷贝拉唑三联疗法后，Hp相关性老年消化性溃疡患者在0～4周期间和5～24周期间临床疗效、溃疡愈合及Hp根除率均明显优于对照组，且差异有统计学意义（P＜0.05）。而安全性方面，本研究对药物可能导致的不良反应进行了观察，雷贝拉唑三联疗法与替普瑞酮联合雷贝拉唑三联疗法之间无统计学差异，安全性相当。

综上所述，本研究说明替普瑞酮联合雷贝拉唑三联疗法对Hp感染相关的老年消化性溃疡是有效的和安全的。本研究中胃溃疡和十二指肠溃疡均采取4周治疗，用药时间短，纳入病例数较少。而替普瑞酮起始用药血药浓度呈双峰形曲线［21］，在用药初期与PPI联合应用是较好的选择。今后将延长替普瑞酮联合雷贝拉唑的用药时间，以便观察其临床效果、不良反应的发生，同时增大样研究对象样本量，延长随诊时间，来进一步证实其在老年人中的疗效。

［1］Pilotto A，Franceschi M，Maggi S，et al.Optimalmanagementofpeptic ulcer disease in the elderly［J］.Drugs Aging，2010，27（7）：545-558.

［2］董卫国.消化系统疾病循证治疗［M］.北京：人民卫生出版社，2011：72-78.

［3］中华消化杂志编委会.消化性溃疡病诊断与治疗规范（2013年，深圳）［J］.中华消化杂志，2014，34（2）：73-76.

［4］张万岱，胡伏莲，萧树东，等.中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查［J］.现代消化及介入诊疗，2010，5（15）：265-270.

［5］成虹，胡伏莲，谢勇，等.中国幽门螺杆菌耐药状况以及耐药对治疗的影响——全国多中心临床研究［J］.胃肠病学，2007，9（23）：525-530.

［6］郑筱萸.中药新药临床研究指导原则［M］.北京：中国医药科技出版社，2002：71-73.

［7］TarnawskiA，Stachura J，KrauseWJ，etal.Quality ofgastric ulcerhealing：anew，emergingconcept［J］.JClinGastroenterol，1991，1（13）：42-47.

［8］Wang GZ，Huang GP，Yin GL，et al.Aspirin can elicit the recurrenceofgastriculcer inducedwith acetic acid in rats［J］. Cell Physiol Biochem，2007，20（1/2/3/4）：205-212.

［9］铝碳酸镁研究协作组.铝碳酸镁联合奥美拉唑治疗活动期胃溃疡的随机、平行对照、多中心临床研究［J］.中华消化杂志，2005，12（25）：740-743.

［10］Silverstein FE，Graham DY，Senior JR，et al.Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal antiinflammatory drugs：a randomized，double-blind，placebocontrolled trial［J］.Ann Intern Med，1995，123（4）：241-249.

［11］Terano A，Arakawa T，Sugiyama T，et al.Rebamipide，a gastro-protective and anti-inflammatory drug，promotes gastric ulcer healing following eradication therapy for Helicobacterpyloriina Japanesepopulation：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial［J］.JGastroenterol，2007，42（8）：690-693.

［12］HagiwaraT，MukaishoK，LingZQ，etal.Rebamipidecontribu tes to reducing adverse effectsof long-term administration of omeprazole in rats［J］.Dig Dis Sci，2007，52（4）：988-994.

［13］Ohta Y，Kobayashi T，Inui K，et al.Protective effect of teprenone against acute gastric mucosal lesions induced by compound 48/80，amast cell degranulator，in rats［J］. JPharmacol Sci，2003，93（3）：337-346.

［14］Katoh Y，Tanaka M，Kawashima H.Protective effects of teprenone and gefarnate against taurocholate/hydrochloric acid-induced acute gastric mucosal lesions in rats［J］. Nihon Yakurigaku Zasshi，1998，112（5）：323-331.

［15］Nishida K，Ohta Y，Ishiguro I.Teprenone，an anti-ulcer agent，increases gastric mucosal mucus level via nitric oxide in rats［J］.Jpn JPharmacol，1998，78（4）：519-522.

［16］Hachiya A，Bessho M，Iwasaki T，et al.Protective effect of teprenone on blood flow and incidence of histologic lesions in rat gastric mucosa after hemorrhage and retransfusion［J］.Scand JGastroenterol，1996，31（4）：326-333.

［17］Shirakabe H，Takemoto T，Kobayashi K，et al.Clinical evaluation of teprenone，a mucosal protective agent，in the treatmentof patientswith gastric ulcers：a nationwide，multicenter clinicalstudy［J］.Clin Ther，1995，17（5）：924-935.

［18］胡伏莲，贾博琦，陈寿坡，等.替普瑞酮对胃溃疡愈合及其愈合质量的影响［J］.中华内科杂志，1996，12（11）：16-18.

［19］马师洋，熊理守，董吁钢，等.非甾体类抗炎药相关性胃黏膜损伤情况及替普瑞酮保护作用的随机对照观察［J］.中华医学杂志，2009，16（15）：1122-1125.

［20］姒健敏，吴加国，曹倩.胃溃疡愈合质量初探［J］.中华消化杂志，2003，6（23）：50-52.

［21］徐敏，姜丽丽，黄德华.新型胃粘膜保护剂——替普瑞酮［J］.中国新药杂志，2001，3（13）：167-170.

Clinical efficacy of Teprenone for helicobacter pylori associated elderly peptic ulcer

YANG Zhihui PAN Jie LILinLIU QingZHANG QianSUN JianpuSONG Xiao ZHAO Yongjun
Department of General Internal Medicine，Hebei Province Geriatric Hospital，Hebei Province，Shijiazhuang050011，China

R573.1

A

1674-4721（2016）09（b）-0140-04

2016-03-02本文编辑：张瑜杰）

河北省卫生厅青年科技基金资助项目（20130403）。

杨智晖（1981.11-），男，硕士研究生；研究方向：老年医学。

赵勇军（1967.4-），男，硕士研究生，副主任医师；研究方向：老年医学。