王正泽，林　辉，赵　磊，陈　慧

(南京长澳医药科技有限公司，江苏 南京 210038)



甲磺酸卡莫司他关键中间体的合成

王正泽，林辉，赵磊，陈慧

(南京长澳医药科技有限公司，江苏 南京 210038)

以对胍基苯甲酸盐酸盐和对羟基苯乙酸-N,N-二甲基甲酰氨基甲酰甲酯为原料、草酰氯为卤化剂、吡啶为缚酸剂合成了甲磺酸卡莫司他关键中间体N,N-二甲基氨基甲酰甲基-4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯盐酸盐，总收率96.6%，并优化了其合成工艺。产物结构经1HNMR、13CNMR 和质谱确证。该合成方法原料易得，反应条件温和，适合工业化生产。

甲磺酸卡莫司他；N,N-二甲基氨基甲酰甲基-4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯盐酸盐；合成工艺

甲磺酸卡莫司他(camostatmesilate)，商品名为Foipan，化学名为N,N-二甲基氨基甲酰甲基-4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯甲磺酸盐，是由日本小野药品工业研究所研发的非肽类蛋白酶抑制剂，1985年在日本上市，主要用于慢性胰腺炎急性症状的缓解。其结构如图1所示。

图 1　甲磺酸卡莫司他的结构式

N,N-二甲基氨基甲酰甲基-4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯盐酸盐(卡莫司他盐酸盐，Ⅰ)是合成甲磺酸卡莫司他的关键中间体。主要有2种合成方法[1-3]：一是将对胍基苯甲酸盐酸盐(Ⅱ)与对羟基苯乙酸-N,N-二甲基甲酰氨基甲酰甲酯(Ⅳ)在缩合反应催化剂二环己基碳二亚胺(DCC)参与下反应得到目标化合物，该方法采用昂贵的DCC作为缩合反应催化剂，反应耗时长，后处理困难；二是将化合物Ⅱ与卤化剂反应制得对胍基苯甲酰氯盐酸盐(Ⅲ)，然后与化合物Ⅳ反应得到目标化合物，该方法将对胍基苯甲酸盐酸盐制备为活性高的酰氯，反应转化率大大提高，具有成本低、反应周期短、后处理简单等优点，更利于工业化生产。……