李文+蔡忠平+劳文成

摘 要 目的：探究奥扎格雷钠联合疏血通治疗急性脑梗死的临床疗效及对患者血清TNF-a、IL-6和hs-CRP水平的影响。方法：回顾性分析2013年1月—2015年6月我院收治的急性脑梗死患者72例，根据治疗方式的不同，分为研究组38例和对照组34例。对照组给予脱水降压、抗血小板凝聚、脑细胞保护及对症支持等常规治疗及奥扎格雷氯化钠注射液治疗，研究组在对照组的基础上加用疏血通注射液。比较两组患者的临床疗效、不良反应以及治疗前后血清TNF-a、IL-6和hs-CRP水平的变化。结果：研究组治疗的总有效率和ADL评分为84.21%和（78.43±8.75）分，对照组为67.64%和（66.54±10.12）分（P<0.05）；研究组治疗7 d、14 d后血清TNF-α、IL-6及hs-CRP的含量分别为（2.21±0.36）ng/L和（1.86±0.44）ng/L、（54.75±3.25）pg/L和（42.36±3.62）pg/L及（7.53±3.22）mg/L和（3.19±1.90）mg/L，而对照组分别为（2.63±0.42）ng/L和（2.14±0.39）ng/L、（60.61±3.69）pg/L和（55.73±3.16）pg/L及（10.46±3.41）mg/L和（6.23±2.94）mg/L（P<0.05）。结论：奥扎格雷钠联合疏血通治疗急性脑梗死疗效确切，不良反应少，且还能显著降低急性脑梗死患者血清TNF-a、IL-6和hs-CRP水平，抑制患者机体内的炎症反应。

关键词 奥扎格雷钠 疏血通 急性脑梗死 血清细胞因子

中图分类号：R743.33； R286 文献标识码：B 文章编号：1006-1533（2016）17-0028-03

Evaluation of the efficacy of sodium ozagrel combined with Shuxuetong injection in the treatment of acute cerebral infarction and their effect on serum TNF-α， IL-6 and hs-CRP levels*

LI Wen， CAI Zhongping， LAO Wencheng（Department of Internal Medicine， Agricultural Reclamation Second Hospital of Zhanjiang City，Guangdong Province， Zhanjiang 524272， China）

ABSTRACT Objective： To explore the clinical efficacy of sodium ozagrel combined with Shuxuetong injection in the treatment of acute cerebral infarction and their effect on serum TNF-α， IL-6 and hs CRP levels. Methods： Seventy-two cases of patients with acute cerebral infarction were retrospectively analyzed and divided into a study group （38 cases） and a control group （34 cases） based on the differences of the treatment methods. The control group was treated by conventional treatments including dehydration， antihypertension， anti-platelet aggregation， protection of brain cells， symptomatic and supportive treatment and ozagrel while the study group with Shuxuetong injection on the basis of the control group. The clinical efficacy and adverse reactions and the changes of serum TNF-α， IL-6 and hs-CRP levels were compared between two groups. Results： The total effective rate and ADL scores were 84.21% and （78.43 + 8.75） in the study group and 67.64% and （66.54 + 10.12） in the control group （P<0.05）. The contents of serum TNF- alpha， IL-6 and hs-CRP were （2.21 + 0.36） ng/L and （1.86 + 0.44）， （54.75±3.25） pg/L and （42.36±3.62） pg/L as well as （7.53±3.22） mg/L and （3.19±1.90） mg/L in the study group and （2.63±0.42） ng/L and（2.14±0.39） ng/L， （60.61±3.69） pg/L and （55.73±3.16） pg/L as well as （10.46±3.41） mg/L and （6.23±2.94） mg/L in the control group 7 and 14 days after treatment， respectively （P<0.05）. Conclusion： The clinical efficacy of sodium ozagrel combined with Shuxuetong injection in the treatment of acute brain infarction is clear. They possess less adverse reactions and can significantly reduce the serum TNF-α， IL-6 and hs-CRP levels and inhibit the inflammatory reaction in patients.

摘 要 心力衰竭患者常合并室性心律失常，二者可以互为因果形成恶性循环，病情进展迅猛、病死率较高，严重影响患者的生活质量，是心力衰竭患者常见的死亡原因之一。临床治疗包括缓解症状、基础疾病治疗和诱因治疗、抗心律失常治疗、阻止或延缓心室重塑、防止心肌损害进一步加重等多个方面，最终达到改善症状和降低死亡率的目的。

关键词 心力衰竭 室性心律失常 进展

中图分类号：R541.7； R972.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）17-0019-06

Progress in the diagnosis and treatment of patients with heart failure complicated with ventricular arrhythmia

QIN Fei11， JI Wenhui2，WANG Zhancheng1， FANG Ningyuan3（ 1. Department of Electrocardiogram， the Eighth Peoples Hospital of Shanghai， Shanghai 200235， China； 2. Department of Internal Medicine， Huajing Community Health Service Center of Xuhui District， Shanghai 200231， China； 3. Department of Geriatrics， Renji Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200001， China）

ABSTRACT Patients with heart failure are often complicated with ventricular arrhythmias and both can reinforce each other in a vicious cycle. The rapid progression and high mortality of this disease can seriously affect the quality of life of patients and it is also one of the common causes of death in patients with heart failure. The remission of symptoms， the treatment of the underlying disease and its incentives， the anti-arrhythmic therapy， the prevention or delay of ventricular remodeling and the prevention of the further aggravation of myocardial damage and so on are usually included in its clinical treatment so as to eventually achieve the goal of improving symptoms and reducing mortality.

KEY WORDS heart failure； ventricular arrhythmias； progress

心力衰竭的发病率逐年增加。在欧美等发达国家，心力衰竭的患病率为l%～2%，每年有40～58万例的新诊断心力衰竭患者，目前有心力衰竭患者500～650万人，5年存活率不到30%[1]。我国成人心力衰竭的发病率约0.9%，目前约有585 万心力衰竭患者。因心力衰竭产生的医疗费用占医疗总支出的l%～2%，这一比例随着人口老龄化还在增长[2]。心源性猝死或泵衰竭是慢性心力衰竭患者的主要死亡原因，30%～50%的死亡与心律失常和猝死有关，其中室性心律失常最为常见。心力衰竭显著增加心脏性猝死及全因死亡，心力衰竭患者发生心脏骤停的危险性为普通人群的6～9 倍。了解心力衰竭合并室性心律失常的机制，掌握对于心力衰竭合并室性心律失常的预防、诊断和治疗有助于降低这类患者的死亡率。本文对心力衰竭合并室性心律失常的机制、诱发因素、临床诊断及治疗方法等方面的进展作一综述。

1 发病机制

1.1 机械性因素

心脏存在机械-电反馈效应[3]。心力衰竭时，心肌细胞扩张导致不应期缩短，产生致心律失常基质。心肌细胞肥大引起心肌细胞自律性增高、引起触发活动而导致心律失常。

1.2 异常自律性/触发

触发活动是心律失常发生的重要机制，心力衰竭时心肌细胞的电生理变化有：L型Ca2+内向电流增加、延迟整合电流Iks 和Ikh减少、Na+-Ca2+交换增加、舒张期心肌细胞内Ca2+浓度下降缓慢、Na+-K+泵功能降低[4-5]。Na+/Ca2+交换增强、肌浆网钙泵功能下调引起的内向电流增加是心力衰竭和心肌肥厚引起室性动作电位延长的主要原因[6]，肌浆网自发释放Ca2+产生的瞬间Ca2+流是延迟后除极的基础[7]。瞬间Ca2+流是通过Na+/Ca2+交换或Ca2+激活Cl-1通道排出细胞而产生的，进而产生延迟后除极 [4，7]，诱导触发活动而产生折返性心动过速。

此外，心力衰竭时交感神经活性增强，细胞内环磷酸腺苷浓度增加，导致Ca2+内流和肌浆网Ca2+释放增加、Ca2+-Na+交换增加，致短暂内向Na+电流增加，形成晚期后复极。同时心力衰竭时室壁张力增加，局部心肌不应期缩短，也是导致室性心律失常的原因[8]。

1.3 折返

心力衰竭患者心肌细胞肥大、胶原纤维排列扭曲破裂导致单向阻滞或者传导缓慢而引起折返性室性心律失常，进一步发展为恶性室性心律失常[9-10]。缝隙连接蛋白决定心肌传导速度，心力衰竭时的心肌重构引起连接蛋白下调和缝隙连接分布紊乱是折返性心律失常的重要原因[11]。此外，心力衰竭时心肌细胞K+、Ca2+等离子通道和（或）受体的表达及其功能变化，导致心肌细胞电活动的不均一，特别是复极化的离散伴动作电位时限延长是心力衰竭发生心源性猝死的关键因素。

1.4 神经激素与电解质紊乱

交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛同酮系统激活是心力衰竭发生和发展的主要因素，利尿剂、血管扩张剂和正性肌力等药物可以增强该系统的活性。儿茶酚胺不仅通过提高自律性、引起触发活动、改变传导性和不应期导致折返而引起心律失常，还可直接引起中枢和外周神经系统兴奋，导致心律失常。

1.5 心肌缺血

心肌缺血时，电解质紊乱、酸中毒、儿茶酚胺分泌增多或应用洋地黄和抗心律失常药物等，可导致心肌局部传导和不应期改变或自律性增加引起心律失常。

1.6 药物作用

1.6.1 磷酸二酯酶抑制剂

该类药物不仅加重心肌缺血和耗氧，还可增加细胞内Ca2+浓度、促进cAMP循环，提高自律性，诱发或加重室性心律失常。虽然心力衰竭患者用米力农治疗后血流动力学有明显改善，但持续性室性心动过速的发生和死亡率明显增加[12]。

1.6.2 拟交感神经药

多巴酚丁胺、舒喘灵等拟交感神经药有增加室性心律失常和增加死亡率的作用。

1.6.3 地高辛

在心肌梗死后心力衰竭并伴有室性心律失常的患者中，用地高辛治疗显著增加死亡率[13]。洋地黄过量或中毒在临床上较为常见，可诱发或加重各种异位的房性和室性心律失常以及各种程度的房室传导阻滞，是洋地黄导致心力衰竭患者心律失常发生的主要原因。

1.7 遗传因素

有家族性猝死史的患者，其后代猝死的几率比一般人高80%。Ca2+等离子相关蛋白表达异常与遗传性心律失常的发生相关。心力衰竭性室性心律失常的主要分子生物学特征主要是心肌钙泵基因蛋白和（或）RNA升高[4]，多种调控蛋白突变与多型性室性心动过速的发生有关：RYR2是肌浆网上Ca2+释放通道，控制肌浆网Ca2+的释放，RYR2突变提高了配体与RYR2的结合能力和肌浆网对Ca2+变化的敏感性，降低Ca2+超载诱发Ca2+释放所需的Ca2+ 阈浓度，导致心肌去极化时Ca2+经细胞膜上L型 Ca2+通道进入细胞内，激活RYR2通道，促使肌浆网Ca2+大量释放引起心肌收缩[7， 14]，此外，心力衰竭患者都有不同程度的心肌细胞缝隙连接蛋白分布和数量的改变，缝隙连接蛋白由多基因家族编码，其中CX43是心室肌细胞间电流的主要导体，缝隙连接蛋白减少能减慢心肌细胞的传导速度[4]。以上变化导致心肌电活动及其传导发生改变进而引起室性恶性心律失常。

2 心力衰竭时室性心律失常的检出

2.1 心电图

一项对冠心病左室功能不全者的研究[15]发现，左束支传导阻滞及室内传导延迟增加了50%的心律失常发生率及死亡率，而右束支阻滞与心律失常及死亡无关。心电图提示的心室肥厚是心律失常事件的单独预测因子，但非持续性室速并不能预测冠心病患者发生持续性室速[16]。信号平均心电图是心肌梗死后独立于射血分数和室性异位活动的心脏猝死及持续性室速的预测因子，且结果不受一过性血流动力学变化的影响。研究显示，信号平均心电图、动态监测以及射血分数这3项检查均为独立的预后预测指标，其中EF<40%是最强的预测因子，而且EF<40%合并信号平均心电图异常可预测34%的心律失常事件[17]。

2.2 电生理检查

标准电生理方案可诱发室速或室颤的冠心病及心肌梗死后患者与不能诱发室速或室颤者相比，在之后2年内室速的发生率明显升高[18]。研究发现，在冠心病左室功能不全（EF<40%）并伴非持续性室速的患者中，电生理检查诱发室速或室颤是心脏事件最强的危险因素[14]。

3 心力衰竭合并心律失常的治疗

3.1 治疗观念的演变

部分药物虽然有明显的抗心律失常作用，却增加了患者的病死率，可能与这些药物有不同程度的致心律失常作用有关，这一结果促使我们不再单纯追求药物短期的抗心律失常疗效，而应该重点关注药物的作用机制和不良反应以及对患者远期预后的影响[18-19] 。最近又提出对室性心律失常的发病基质进行干预，即心律失常上游治疗这一新的理念 [19]。

3.2 病因及诱因治疗

用药物、手术及介入等多种方法积极治疗高血压、冠心病以及心脏瓣膜病和先天性心脏病等疾病，避免和控制感染、劳累、甲亢、贫血、情绪激动及静脉输入液体过多等诱因。

3.3 避免使用可诱发或加重心律失常的药物

舒喘灵等拟交感药和米力农等磷酸二酯酶抑制剂可通过提高心肌细胞的自律性、改变传导性和不应期等机制增加室性心律失常的发生，不宜用于充血性心力衰竭的长期治疗。

3.4 纠正电解质紊乱

心力衰竭患者的食纳较差，再加限盐和利尿剂的使用，容易出现低钾、低钠和低镁血症等电解质紊乱，诱发或加重室性心律失常。

3.5 抗心律失常药物的使用

3.5.1 I类抗心律失常药

CAST研究[20]发现，对于心肌梗死后的心律失常患者，Ic类药物不仅不能改善预后，反而增加患者的死亡率。Unverferth等[21]发现，Ic类抗心律失常药对合并心律失常的扩张型心肌病患者的存活率无益处。

3.5.2 Ⅱ类抗心律失常物

β受体阻滞剂通过竞争性阻断肾上腺受体、抑制交感神经介导的触发、减慢窦房结自律性等以及抗心力衰竭、抗缺血和抗高血压作用机制发挥抗心律失常作用，并且能改善心功能、减少猝死的发生[22-23]，可以长期使用，是目前唯一有效改善心力衰竭合并室性心律失常预后的药物。

3.5.3 Ⅲ类抗心律失常药物

胺碘酮：以Ⅲ类药作用为主，兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类药物的电生理效应，有研究显示，胺碘酮能有效控制室性心律失常，不增加总体病死率，还可减少心肌梗死后心功能不全及缺血性扩张型心肌病患者的心脏猝死率[24]。但要注意长期应用胺碘酮时与其它药物之间的相互作用以及对肺、肝、甲状腺等器官的不良反应，相关研究报告，应用1年的不良反应发生率是14%，应用3年是28%，其中约10%是致命的，用小剂量给药的方法可以减少不良反应的发生，而且部分病例用肾上腺皮质激素治疗有效。

索他洛尔：索他洛尔是一种兼有β受体阻滞作用的Ⅲ类抗心律失常药，但在治疗过程中有2%～4%的患者病情恶化[25]，此外，在充血性心力衰竭患者中也要谨慎使用。

伊布利特：是新一代的Ⅲ类抗心律失常药，可特异性阻断快成分外向钾电流，还可对平台期的Ca2+、Na+内流发挥调控作用[26]，其最突出的作用是抑制心房肌传导系统，能够有效地转复心房扑动、心房颤动，且效果显著优于胺碘酮和普罗帕酮等药物[27]。它可能同胺碘酮一样对室性心律失常有效。研究发现[28-29]，伊布利特可减慢心室率、延长心室肌的有效不应期，对室性心律失常也有效。

3.6 中药治疗

稳心颗粒在心律失常特别是房性心律失常的治疗中具有很好的疗效[30]。有研究报道，稳心颗粒联合胺碘酮[31]或美托洛尔[32]治疗心力衰竭合并室性心律失常的总有效率达95%～97%，而且不良反应较少。

参松养心胶囊主要用于治疗气阴两虚、心络淤阻引起的冠心病，对室性心律失常以及心力衰竭合并室性心律失常具有良好的疗效，不仅可以明显改善患者的症状，还可以减少室性心律失常的发生，改善心功能，有效率可达88%～93%[33]。

3.7 非抗心律失常药的应用

Omega-3多不饱和脂肪酸可减少心力衰竭患者的住院率和全因病死率，预防室性心律失常的发生。

他汀类药物虽然不能直接改善心力衰竭患者的心功能，但可减少植入型心脏复律除颤器的放电频率，这种作用可能是通过其改善心肌缺血作用所致，而并非其本身的抗心律失常作用[34]。

ACEI/ARB在慢性心力衰竭治疗中的地位已不容置疑。ACEI/ARB还可通过降低交感神经张力、拮抗血管紧张素II引发的心肌电活动异常、心肌细胞肥大和间质纤维化以及延缓心室重构等多种机制发挥抗心律失常作用[35]。Sovari等[36]在肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活的转基因小鼠模型中发现室性心律失常及心脏性猝死事件发生率增加，且与心室肌连接蛋白43水平降低有关，加用ACEI/ARB后可逆转上述结果。进一步研究发现，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活可上调酪氨酸激酶表达水平、减少连接蛋白43、降低心肌细胞偶联引发心律失常，加用酪氨酸激酶抑制剂后可改善上述结果，所以肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活可通过上调酪氨酸激酶水平诱发室性心律失常[37]。

螺内酯的作用机制与ACEI/ARB相似，可通过降低交感神经活性、升高钾离子浓度、抗心肌纤维化、延缓心室重构等多种途径发挥抗心律失常作用。

3.8 非药物治疗

多项临床研究[38-39]证明了植入型心脏复律除颤器（ICD）对缺血性或非缺血性心肌病伴左室功能不全患者的益处。相比于传统的抗心律失常药物治疗，ICD可使心力衰竭患者的死亡率下降23%～55%，但是，以上研究中只有不到50%的患者服用了β受体阻滞剂，如进一步优化药物治疗后ICD改善生存率的优势可能会更明显。在扩张型心肌病患者中，低EF和非持续性室速是猝死的危险因素，药物治疗效果不佳，ICD是一种有效预防猝死的方法，特别是伴晕厥的患者更推荐ICD治疗。但也应注意，ICD只能终止室性心动过速和心室纤颤，不能减少室性心律失常的发作频率，并且会有异常放电现象，引发恶性心律失常。

ICD在心力衰竭伴持续性室速患者的二级预防中作用也得到确认[40]，可使死亡率下降约30%，而且在NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级，LVEF<35%，年龄>70岁的高危人群中的作用更为明显。

心脏再同步化治疗已被证明能改善血流动力学、增加EF、增强活动耐力、改善生活质量[41]。心功能严重受损且QRS波增宽的患者，双心室起搏可以减少死亡率和心衰发作住院率，在一个对NYHA心功能Ⅲ-Ⅳ级、EF<35%患者的研究中，其QRS波宽度>160 ms（或者至少120 ms且合并其它心室传导异常），双心室起搏能有效减少猝死率。

射频消融治疗对于心肌梗死和心肌病导致的左室功能不全以及束支折返性室速者有效，冠心病伴左室射血分数（LVEF）低以及进展性器质性心脏病尤其是心肌梗死后的患者，室速的发生率较高，而且多形性的室速较常见，死亡率也较高，在这些患者中，室速可能起源于心肌内较广泛的部位，传统的射频消融成功率较低。新的三维标测系统可进行心脏解剖的重建及建立其与电生理基质之间的关系，该系统允许在窦律时进行心律失常的基质标测，有利于消融成功[42]。

对于反复发作且抗心律失常药物治疗无效的室速，可选择进行外科消融或者切除致心律失常病灶。心肌梗死后较大的室壁瘤常导致血流动力学的恶化并且诱发严重的室性心律失常，室壁瘤切除术能改善心脏功能，与电生理标测指导的致心律失常心肌切除术结合，可以消除伴随的室速。

经皮肾去交感神经导管射频消融术治疗心力衰竭伴电风暴可显著抑制室性心律失常，可能与其降低去甲肾上腺素浓度、抑制交感神经张力有关[43]。动物实验表明，脊髓电刺激可对室性心律失常发挥拮抗作用，这可能与其改变心脏固有神经触发活动、抑制心肌缺血部位神经元的兴奋性、降低缺血再灌注心肌的复极化水平、减少心率变异性及T波电交替有关[44]。Grimaldi等[45]首次将其应用于临床试验，对其抗室性心律失常作用进行了证实。

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