王晓娜　武辉　周德江　王祎丽

【摘 要】近年来，肿瘤、心血管疾病等的发病率呈现不断上升的趋势，随着科研的进步，人们逐渐认识到一些高活性、副作用小、抗耐药的小分子化合物可以起到预防或治疗肿瘤疾病的作用。本文将总结花青素在防治肿瘤疾病方面的研究进展，探讨花青素在预防和治疗肿瘤疾病方面的分子机制，旨在未来能够研制出花青素相关的小分子化合物药物在预防或治疗肿瘤方面发挥重要作用。

【关键词】花青素；肿瘤；防治

【Abstract】In recent years，the incidence of tumor， cardiovascular and other diseases present a rising tendency.With the progress of scientific research，people gradually realize that some small molecular compounds which contain the character of highly activation，small side effects and drug resistance could prevent or treat tumors.This article will summarize the progress of research on anthocyanins preventing or treating tumors and explore the molecular mechanisms of anthocyanins preventing or treating tumors，aiming to develop some small molecular compounds of anthocyanins to effect on tumor prevention and treation.

【Key words】Anthocyanin；Turnor；Prevention and treatment

肿瘤疾病严重威胁着人类的健康，近些年来，随着科技的进步和医疗水平的提升，肿瘤的基础和临床研究都取得了比较大的进步，但是肿瘤一旦发生，容易转移，也是癌症治疗过程中的主要难题，放射疗法和化学疗法所带来的副作用也影响了患者的生活质量，所以，一种有效并且无不良反应的天然抗癌物质在防治肿瘤疾病方面的作用显得越来越重要。

花青素属于黄酮类化合物，易溶于水，基本结构是2-苯基苯并吡喃型阳离子（花色基元），通常所说的花青素为其去糖基化或糖苷配基形式（结构如图1所示）。根据结构式中B环上取代基的不同基本可以把植物中常见的花青素分为6种：矢车菊素、天竺葵色素、飞燕草色素、锦葵花色素、牵牛花色素、芍药色素。黄酮类化合物在肿瘤防治和治疗上有着广泛的应用前景。近几年来的研究主要集中于黄酮类化合物抗肿瘤作用机制和构效关系， 以期发现具有高活性、抗耐药低毒副作用、等性质的化合物。黄酮类化合物的抗肿瘤作用机制主要包括抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、干扰肿瘤细胞信号转导和控制基因表达等。而花青素作为黄酮类化合物的一员，是一种强有力的氧化剂，能够保护人体免受自由基的损伤，抑制炎症和过敏，花青素广泛存在于葡萄、紫甘薯、血橙、红球甘蓝、蓝莓、红橙、草莓、桑葚、山楂皮、牵牛花等植物的组织中，又加上其细胞毒性小、食用安全等，其抗肿瘤作用已成为近些年来人们关注和研究的热点。

1 花青素的抗肿瘤特性

研究表明，花青素的抗氧化作用存在于多类细胞系统中，如肝[1]、结肠[2]、宫颈[3]、乳腺[4]、前列腺[5]等器官和组织细胞中及白血病细胞[6]。在这些细胞系统中，花青素具有抗毒和抗肿瘤特性，通过清除活性氧、增强细胞清除氧自由基的能力、降低养活的DNA（脱氧核糖核酸）加合物水平等，抑制由环境毒素和致癌物质诱发的突变。

相关研究表明[7]，从红酒提取出来的花青素能明显抑制结肠癌HCT-15细胞和胃癌AGS细胞的生长。还有研究者表明，花青素可以明显抑制人类HCT-116结肠癌细胞的转移和侵袭，而这些作用的发挥则是通过P38促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和PI3K/AKt通路抑制基质金属蛋白酶（MMP-2/MMP-9）而实现的。花青素在抗乳腺癌方面也起到一定的作用，相关研究[8-9]表明，用花青素处理过的MCF-10A乳腺癌细胞，花青素能够阻碍肝细胞生长因子（HGF）对NF-κB和STAT3的激活作用，而NF-KB 和 STAT3是与细胞增殖有重要关系的信号转到和转录激活子，所以说花青素具有抑制乳腺癌细胞增殖的作用。而从蓝莓中提取的花青素在Du145前列腺癌细胞中通过调节PKC（磷酸肌醇）和 MAPK通路下调MMP-2/MMP-9，上调 TIMP-1/TIMP-2，抑制前列腺癌细胞的转移和侵袭，促进癌细胞凋亡，从而抑制前列腺癌的进展[10-12]。Bishayee A等[13]证明了黑加仑子花青素提取物具有预防肝癌的作用。实验通过对小鼠给与花青素饮食预处理4周，腹腔注射DENA诱导小鼠肝脏癌变，然后继续给予花青素饮食22周，结果表明，黑加仑子花青素可以降低肝癌癌前异常增生的发生率，减少增生结节的数目，减小结节的体积，并呈现剂量依赖性。

2 花青素关于防治肿瘤疾病的机制如下

2.1 抑制癌细胞的增殖

纯花青素或从蔬菜和水果中提取的富含花青素的萃取物显示出对于多种体外癌细胞的抗增殖效应[14-16]。花青素的抑制细胞增殖效应是通过作用于细胞周期调控蛋白（p53、p21、p27、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白A）来阻滞于细胞周期的各个阶段。研究表明，花青素在细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路的早期和C-Jun氨基酸末端激酶信号通路（JNK）的晚期阻断蛋白激酶的磷酸化，而P38激酶没有被花青素抑制，这表明花青素通过阻断促分裂原活化蛋白激酶MAPK通路的激活抑制肿瘤发生的[17]。

2.2 诱导细胞凋亡

研究表明，山楂原花青素（hawthorn procyanidins，HPC）通过磷脂酰肌醇 3 激酶/丝苏氨酸蛋白激酶（phosphatidylinositol 3-kinase/serine threonine protein kinase，PI3K/Akt）信号通路调节环氧酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）表达诱导食管癌细胞凋亡，在 HPC 的作用下，caspase-3蛋白表达在48h、72h最强（P<0.01），COX-2 蛋白表达于72h 表达最低（P<0.01）。食管癌细胞凋亡率随着时间的推移越来越高，72h达到63.54%（P<0.01）[18]。

2.3 抑制肿瘤细胞的转移

在肿瘤转移过程中，肿瘤细胞的增殖和侵袭是两个最为重要的部分，研究发现，花青素能作用于血管内皮生长因子及其受体（vascular endothelial growth factor/vascular endothelial growth factor receptor，VEGF/VEGFR）和细胞外基质（extra cellular matrix，ECM）的降解来有效抑制肿瘤的侵袭[19]。而MMP和纤溶酶原激活剂是可以调节基底膜降解的家族[20]，从而促进肿瘤细胞的侵袭，花青素抗侵袭作用机制正是可以减少MMP和u-PA的表达[21]。

2.4 抗炎作用

花青素具有明显的抗炎作用，其抗炎机制[22-23]如下：（1）降低C-反应蛋白（CRP）及轻微的降低脂质的氧化作用发挥抗炎作用。（2）通过减少小鼠巨噬细胞中的 NO产物的生成，同时抑制诱导型一氧化氮合酶 （iNOS）mRNA 表达。（3）抑制NF-kB、环氧酶-2（COX-2）以及各类白介素mRNA的表达水平。（4）降低前列腺素 E2（PGE2）的浓度。

2.5 抗氧化作用

花青素的抗氧化作用主要由其多酚结构决定的，它能够为自由基提供电子和氢以清除活性氧（ROS）、减少DNA中氧化加合物的形成、抑制脂质氧化作用、增加细胞对氧自由基的吸收、增强一些天然抗氧化酶（如谷胱甘肽-S-转移酶、过氧化氢酶、过氧化物歧化酶）的活性等从而发挥抗氧化作用[24-26]。

3 展望

花青素已被证实对肿瘤细胞具有抑制活性，体外细胞实验中检测到花青素对肿瘤细胞具有潜在的化学预防活性，表现在清除自由基、抑制肿瘤细胞的增殖、减少炎症、抑制肿瘤细胞的转移和诱导凋亡。

虽然实验室研究已经比较清楚的揭示花青素的抗癌作用， 但人类流行病学并没有足够的证据表明花青素具有降低人类患癌症风险的作用。目前， 在人类体内能检测到的花青素的浓度还远远低于其在体外起作用所需要的浓度。所以，在未来的研究中，应集中于如何提高人体对花青素的吸收能力这个方面， 这可能是开发花青素作为人类预防癌症的化学预防药物所必须要解决的问题。

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[责任编辑：汤静]