张曙霞

细胞免疫治疗在国内处境尴尬，既不属于药物，也不属于放开的第三类医疗技术，在临床研究和应用方面的监管无据可依。

7月13日，CAR-T领军企业Juno Therapeutics宣布，美国FDA批准其肿瘤免疫疗法JCAR015的二期临床试验可以继续进行。

而就在5天前，因两名患者出现脑水肿死亡，这项临床试验被FDA叫停。JCAR015原本有望2017年上市，叫停事件当时让不少业内人士怀疑该药物的上市计划将被无限推迟。

但不到一周的时间，剧情即出现反转。在FDA的快速批准下，JCAR015或能如期上市。

“意料之中，FDA这么快就批准Juno恢复临床试验，值得国内同行认真学习，对出现的问题应当坚持理性分析。”上海细胞治疗工程技术研究中心主任钱其军在微信朋友圈如是评论。

魏则西事件后，国家卫计委紧急叫停了细胞免疫治疗的临床应用。

这不禁让人联想到两个多月前的魏则西事件。青年魏则西之死，将细胞免疫治疗领域的乱象一一揭开，国家卫计委也因此紧急叫停细胞免疫治疗临床应用，并规定仅限于临床研究。

但《财经国家周刊》记者在调研中发现，不仅临床应用全面停止，而且由于管理规范、行业标准的缺失，没有职能部门愿意接受备案材料，大部分临床研究项目也受波及被迫中断。

此前在干细胞、基因测序等医疗新技术领域都曾出现过类似情况。监管能力如跟不上技术发展的节奏，往往会出现乱一个就叫停一片的情形。

而在混乱与规范的时间差中，新技术丧失的发展机会和空间难以估量。

多位受访专家和企业人士表示，当务之急是建立细胞免疫治疗临床研究和应用规范体系，引导行业走上规范化轨道。

针对《财经国家周刊》提出的未来监管方向等问题，国家卫计委回复：将继续要求医疗机构提高依法执业意识，加强医疗技术临床应用管理，同时依法依规开展医疗技术的临床研究工作。

“最近，国家卫计委和食药监总局都在咨询相关领域专家，对细胞免疫治疗到底是按新药研发还是医疗技术监管，尚未达成共识。”有业内人士透露。

执行层面“扩大化”

魏则西事件之后，国家卫计委召开规范医疗机构科室管理和医疗技术管理工作电视电话会议，叫停细胞免疫治疗的临床应用，但临床研究可继续。

北科生物总裁刘沐芸认为，此举有助于整肃乱象、净化市场，让缺乏核心技术支撑、没有切实疗效的细胞免疫疗法彻底退出，也淘汰一批违规、技术能力低下的公司。与此同时，给真正开展细胞治疗研发和临床试验的企业带来机会。

然而，在政策落地方面，却有所偏差。

“一些地方政府或医院从严管理，将正在开展的细胞免疫治疗的临床研究也暂停了。”钱其军说，虽然国家卫计委叫停的只是临床应用，但在执行层面“扩大化”。

多家企业人士表示，一个原因在于国家层面的监管细则尚未出台，地方主管部门就会无据可寻，于是干脆拒绝接受临床试验备案，医院院长也不敢冒险担责，怕一不小心踩到“红线”。据业内人士介绍，目前，除解放军301医院等少数几家单位还在进行，全国大部分临床研究都出于中断状态。

按相关规定，临床研究只要医院医学伦理委员会、医疗技术管理委员会通过就可以进行了，但需要将临床研究的方案送到卫生主管部门报备。

“曾经迅速发展的临床试验势头受挫。”博生吉医药科技有限公司董事长杨林表示，不仅是较为落伍的CIK、DC-CIK技术广受影响，主流的CAR-T和TCR-T治疗技术也在一段时间内受到牵连。

不少企业和医院都在与卫生管理部门沟通，希望临床试验尽快重启。安科生物董秘姚建平预计，不会有太长时间有进展了。

与此同时，一些单位通过联合多家医院共同申报科研项目，以临床研究课题立项的方式来通过科研伦理，从而获得少量的临床试验机会。“当然这只是监管规范尚未出台情况下的权宜之计。”杨林告诉《财经国家周刊》记者。

有专家认为，即便对于临床应用，“一刀切”全部叫停的举措是否很科学很合理也需要研究。“对常规治疗手段失败、无药可选的肿瘤晚期病人来说，细胞免疫疗法是最后的希望，治疗需求一直存在，要科学对待、科学疏导。”浙江大学医学院附属第二医院普外科副主任医师龚渭华表示。

杨林介绍，其实有些治疗方案已在前期应用中显示了疗效，例如，在急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病方面，部分单位通过CIK免疫细胞联合化疗取得了明显的治疗效果。

龚渭华建议，可以暂时先批几家试点，并严格规范临床治疗流程，建立病人数据库并通过跟踪回访、对照组试验等方式评估疗效。

“不能因一起事件，把肿瘤免疫治疗技术弄黄了，让国内错失可能在癌症治疗领域弯道超车的机会。”钱其军说。

监管体系缺失

很长一段时间，细胞免疫治疗在国内处境尴尬，既不属于药物，又不属于放开的第三类医疗技术，在临床研究和应用方面的监管均无据可依。

回顾细胞免疫治疗的监管历程，有三个重要节点，分别是2005年、2009年和2015年。

在2005年之前，细胞免疫治疗监管权归属原国家食药监局，基本按照药品管理模式监管。2003年，食药监局发布《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》，从体细胞采集、分离和检定、体细胞的体外操作、体细胞制剂的检定与质量控制、体细胞治疗的临床前试验、临床试验方案等八方面做出详细规定。

公开报道显示，当时全国有5家医院开展临床试验，参与临床的患者均免费治疗，做免疫治疗的医生认为“这是监管最好的时期”。

2005年食药监局发生人事地震，不再受理生物疗法申报。随后的年底，免疫治疗管辖权转到原卫生部，细胞技术从药品管理变轨为临床技术管理。其后4年，没有相关管理办法出台。由于暴利吸引，一些医院和生物公司都纷纷参与，缺乏规范标准和监管的市场极为混乱。

在魏则西事件中被声讨的上海柯莱逊生物技术有限公司就成立于2007年，短短几年为国内30多家医院提供细胞免疫治疗技术服务，业务遍布全国20多个省市，2015年净利润高达4000万元。

2009年，原卫生部公布《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》，“自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术”被纳入其中，允许开展临床应用，卫生行政部门负责审批。

为规范相关技术的临床应用，保证医疗质量和安全，原卫生部制定了《自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术管理规范（征求意见稿）》，对开展临床应用的医院资格、自体免疫细胞制剂的制备、产品标准进行了规定。而该征求意见稿未见后文，公开资料中也没有发现有医疗机构经卫生部门批准开展细胞免疫治疗临床应用。尽管如此，这项没有经过安全性和有效性认定的疗法依然在成百上千家医院铺开。

2015年7月，国家卫计委下发通知，取消第三类医疗技术临床应用准入审批，并发布《限制临床应用的医疗技术（2015版）》目录。细胞免疫治疗未被列入该目录，故被视为只能开展临床研究。

但只要没有被明确禁止，“各个地方和单位形成了有利于自己的解读，细胞治疗得到了更大但缺乏严格监管的发展。”安科生物董秘姚建平告诉《财经国家周刊》记者。

而且，临床研究到底该如何开展，相关标准和流程一直是空白，是故，细胞免疫疗法游走于灰色地带。

业内人士曾尝试建立规范体系。据了解，2009年中国科学院院士曾益新联合中山大学附属肿瘤医院、中国科技大学等四家单位，开展了包括细胞制备、细胞培养功能、细胞回收和回收后的临床评估四大环节的标准研究和制定，并于2013年底提交给国家卫计委。

《财经国家周刊》记者致电曾益新询问该项目进展，曾院士表示“现在不适合回答”。有熟悉情况的专家说，提交后没有下文。

魏则西事件后，国家卫计委要求，各级卫生计生行政部门“全面清理违规开展医疗技术临床应用的情况”。5月底，国家卫计委副主任刘谦在接受记者采访时表示，将根据新技术临床研究的规律和特点，制定并下发医疗新技术临床研究管理办法。至于管理办法进展如何，国家卫计委在给《财经国家周刊》的回复中未说明。

“互动式监管”

“建立规范化的研发和应用环境不是一天两天的事，需要多方协作。”哈佛大学医学院蔡冬坡博士说，现在关键问题是最起码的共识尚未达成：到底是按药品还是医疗技术监管？

按照国内医疗监管体系，药品审批是食药监部门的职责，医疗技术则归属卫生行政部门监管。蔡冬坡认为，谁来监管不重要，重要的是监管内容是否到位，监管者是否中立。

出现分歧与大环境有关。“如果按照药品管理，需要企业起到关键作用。”杨林表示，与国际上主要靠企业推动发展不同，国内在技术开发上唱主角的是医院，即医院自主研发、开展临床研究，而由于医院本身体制局限性，他们较少考虑产业化和标准化的问题。

杨林认为，真正健康的产业环境，是大学、研究所主要负责技术研发;企业通过收购、自主研发等途径将新技术产业化，并在食药监部门的监管下以新药模式开展临床试验;医院则承担起临床试验研究的重任。

除医疗环境的束缚外，与药品或常规生物制品有所不同，细胞免疫治疗用到的是个体化“活”细胞，监管工作具有内在复杂性。钱其军介绍，一是难以标准化，二是进入人体后具有自主性和自适应能力，不易定量，三是最终放行检验的时间窗口很短，难以完成常规生物制品所需要的检验。

而且，由于此前国内细胞治疗主要模式是医院自建或联合企业共建实验室，技术成熟度、人员专业水平、质量控制体系都缺乏保证，监管难度很大。

“任何新技术的突破都会走在政策前面。”钱其军表示，在这种情况下，监管部门和创新主体之间互动协作的关系非常重要。而目前国内的情况是，一项新技术出现并发展到一定程度后，监管部门要求创新主体向其汇报，根据汇报情况决定如何监管，互相之间的讨论和反馈机制尚待完善，是一种“汇报式”监管。

相比起来，发达国家的“互动式监管”值得国内借鉴。

“互动式监管”理念在Juno近期经历的叫停事件中得到了完整呈现。据了解，在第一例死亡病例出现后，Juno就立即暂停了临床试验，同美国FDA及公司内部数据安全监测委员会开展复审，并按照FDA要求对患者知情同意书、试验方案等四项材料作出了修订。随后，FDA在不到一周的时间内就将材料审阅完毕，并同意了Juno恢复试验。