韩金娥， 惠人杰，冯柏年

(江南大学药学院，江苏　无锡　214122)



科学实验

邻氯苯甘氨酸甲酯的绿色合成工艺研究*

韩金娥， 惠人杰，冯柏年

(江南大学药学院，江苏无锡214122)

以邻氯苯甘氨酸为原料，在乙酰氯与甲醇制成的氯化氢甲醇溶液中，进行原位氯化氢催化酯化，绿色合成了标题化合物。通过正交实验研究各因素(物料比、反应温度、反应时间)对产率的影响，找到了最佳合成工艺条件。该反应最佳工艺条件是：物料比为1:3，反应温度为45 ℃，反应时间为10 h，收率高达95.6%。与文献相比，该反应条件温和，环境友好，收率较高。目标产物通过MS和1H NMR进行了结构表征。

邻氯苯甘氨酸；原位氯化氢催化；绿色合成；邻氯苯甘氨酸甲酯

邻氯苯甘氨酸甲酯(2-Chlorophenylglycine methyl ester)，化学名为2-氨基-(2-氯苯基)乙酸甲酯，具有R型和S型两种对映体构型，是制备高效抗血小板聚集药物氯吡格雷(Clopidogrel)的一种重要中间体[1]。

邻氯苯甘氨酸甲酯的合成路线已有文献报道[2-6]，以邻氯苯甘氨酸和甲醇为原料，主要分为SOCl2法[2-4]和H2SO4催化法[5-6]。然而，采用H2SO4催化法时，产生的三废量多，对设备腐蚀严重，并且收率较低；采用SOCl2法时，虽然收率较高，但会产生大量二氧化硫和氯化氢气体，严重腐蚀设备和污染环境，且SOCl2有强烈刺激气味，毒性较大。近几年，随着氯吡格雷成为全球畅销药物之一，邻氯苯甘氨酸甲酯的需求量也日益增加，故探索其绿色合成工艺意义重大。

参考氨基酸酯化的常用方法，当采用无水HCl催化法时,经典的方法是向反应体系中通入过量的HCl气体，考虑到此方法存在工艺复杂，操作繁琐，腐蚀设备等缺点[7]，本文采用Yeom. C E等[8-9]的方法制备氯化氢：由乙酰氯与甲醇原位生成氯化氢和乙酸甲酯，绿色合成氯化氢的甲醇溶液。本文成功地将该方法运用到邻氯苯甘氨酸甲酯的合成中，提供了一条温和、高效的绿色合成工艺路线，并且未曾有其他文献报导，合成路线如图1所示。本研究还设计了三因素三水平正交实验，考察邻氯苯甘氨酸与乙酰氯的摩尔比，加入邻氯苯甘氨酸后的反应温度，反应时间等因素对产品产率的影响，并根据极差原理通过补充实验确定了最佳反应条件。

图1　邻氯苯甘氨酸甲酯的合成路线

1　实　验

1.1主要仪器与试剂

仪器：Micromass Platform LCZ型质谱仪，美国Waters公司；AVⅢ 400M核磁共振仪，德国 Bruker公司；Waters 1525高效液相色谱仪，美国Waters公司；旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；智能数显磁力搅拌电热套，上海越众仪器设备有限公司。

试剂：邻氯苯甘氨酸(工业级，>99%)，乙酰氯(化学纯)，甲醇(分析纯)，二氯甲烷(分析纯)，无水硫酸镁(分析纯)，国药集团化学试剂有限公司。

1.2实验方法及产物表征

向装有搅拌子、温度计和恒压滴液漏斗的三口烧瓶中加入50 mL甲醇，控制温度在0～5 ℃之间，缓慢滴加7.8 g(0.1 mol)乙酰氯，滴毕后保温反应1.5 h，加入9.25 g(0.05 mol)邻氯苯甘氨酸，加热至45 ℃，反应15 h，减压旋蒸除去大部分溶剂，析晶，抽滤得到产品的盐酸盐固体。将该固体溶于水中，加入二氯甲烷，用氨水调节pH到7.5，用二氯甲烷萃取水层，合并有机层，用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压旋蒸除去溶剂，得到无色透明油状物9.21 g，收率高达92.6%，HPLC纯度99.1%，MS(m/z)：200.08[M+H]+，1H-NMR (400 MHz，CDCl3)：δ 7.31，7.29，7.18，7.16(m，4H，Ar-H)，4.94 (s，1H，Ar-CH)，3.62(s，3H，-OCH3)，1.89(s，2H，-NH2)。

2　结果与讨论

2.1正交实验设计

通过初步实验，以三个影响因素：即邻氯苯甘氨酸与乙酰氯的摩尔比n邻氯苯甘氨酸:n乙酰氯(A)、加入邻氯苯甘氨酸后的反应温度(B)、反应时间(C)，设计正交表L9(33)进行实验(见表1)。

表1　三因素三水平正交表Table 1　The orthogonal table of three factors at three different levels

2.2正交实验结果及分析讨论

根据正交表L9(33)进行9次实验，实验结果及分析处理见表2。

表2　正交实验结果及分析处理Table 2　The results and analysis of orthogonal experiments

续表2

933291.7k169.677.577.4k28685.783.8k388.881.383.2R19.28.26.4优方案322

由表2可知，随着乙酰氯的摩尔数的增大，目标化合物产率逐渐增高，当摩尔比为1:3时，收率最高。随着反应温度的升高，产品的收率呈现先升高后降低，在一定范围内，温度升高可以加快反应，提高收率，而温度太高，甲醇回流会加速氯化氢逸出，造成收率下降，当反应温度为45 ℃时，收率最高。随着反应时间的延长，产率先升高后平稳，当反应时间超过10 h后，收率无明显提高，从经济学角度确定最佳反应时间为10 h。

此外，根据极差法原理，各因素对产品产率影响大小顺序为：A>B>C，即n邻氯苯甘氨酸: n乙酰氯>反应温度>反应时间。在所选实验条件下以A3B2C2为最佳组合，即n邻氯苯甘氨酸: n乙酰氯=1:3，反应温度为45 ℃，反应10 h时邻氯苯甘氨酸的产率最高。同时，在此最佳反应条件下我们做了补充实验，三次平行试验的平均产率达95.6%。

3　结　论

采用乙酰氯与甲醇原位生成的氯化氢作为催化剂，该工艺绿色无污染，反应条件温和，操作简便，产物易提纯，产率高达95.6%，为工业化生产邻氯苯甘氨酸甲酯提供一条绿色合成的新工艺，具有巨大的应用价值。

[1]陈子明,杜玉民.氯吡格雷合成路线图解[J].中国医药工业杂志,2002,33(4):206-208.

[2]Descamps M, Radisson J. Preparation of methyl α-[4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]py-rid-5-yl]-2′-chlorophenyl acetate[P]. EP: 466569, 1992-01-15.

[3]Castro B, Dormoy JR, Previero A. Improved method for preparating 2-thienylethylamine derivatives, including an intermediate for clopidogrel[P]. WO:9839322, 1998-09-11.

[4]胡佳鹏,卢鑫,刘志滨.硫酸氢氯吡格雷合成工艺研究[J].浙江化工,2012,43(2):9-11.

[5]Mistry B D, Desai K R, et al. Comparative studies of novel oxadiazole derivative having chiral center and their anti-microbial activities [J].International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences,2014, 6(7):195-199.

[6]Sajja, Eswaraiah, et al. Process for preparing clopidogrel or salt thereof[P]. US: 20070225320, 2007-9-27.

[7]王炳琴, 黎植昌. 氨基酸酯的制备方法及应用[J].氨基酸和生物资源,1995,17(4):40-45.

[8]Yeom CE, Lee SY, Kim YJ, et al. Mild and chemoselective deacetylation method using a cata-lytic amount of acetyl chloride in methanol [J]. Synlett, 2005(10): 1527-1530.

[9]王哲清.无污染制备氯化氢有机溶剂[J].中国医药工业杂志,2009,40(3):230-231.

Environmental-friendly Synthesis of 2-chlorophenylglycine Methyl Ester*

HAN Jin-e, HUI Ren-jie, FENG Bai-nian

(School of Pharmaceutics, Jiangnan University, Jiangsu Wuxi 214122, China)

The target compound was environmental-friendly synthesized by in-situ hydrogen chloride catalysis based on 2-chlorophenylglycine as raw material, in the methanol solution of hydrogen chloride prepared by acetyl chloride and methanol. Meanwhile, the effect of factors (material ratio, reaction temperature, reaction time) on the yield were studied by orthogonal experiments, and the optimum synthesis condition was found. The optimum reaction condition was material ratio of 1:3, reaction temperature of 45 ℃, reaction time of 10 h, with a highest yield of 95.6%. Compared with the literature, the synthesis process was mild, environmental-friendly and with a higher yield. Moreover, the structure of the product was confirmed via MS and1H NMR.

2-chlorophenylglycine; in-situ hydrogen chloride catalysis; environmental-friendly synthesis; 2-chlorophenylglycine methyl ester

江苏省自然科学基金资助项目(BK20140136)。

韩金娥(1988-)，女，助理实验师，从事药物合成的教学科研辅助工作。

冯柏年(1962-)，男，太湖学者、特聘教授，主要从事药物合成、开发和应用。

R914.5

A

1001-9677(2016)013-0057-02