加味四物汤联合促红细胞生成素治疗肺癌合并癌性贫血的临床研究

2016-08-16林梅英谢有科胡洪玻莫苑君赖林于鹏

山西中医药大学学报 2016年6期

关键词：性贫血四物汤贫血

林梅英，谢有科，胡洪玻，莫苑君，赖林，于鹏

（广西中医药大学附属瑞康医院肿瘤科，广西南宁530011）

加味四物汤联合促红细胞生成素治疗肺癌合并癌性贫血的临床研究

Clinicalobservation in lung cancer withmalignant tumor anem ia treated with Siwu decoction and hemopoietin

林梅英，谢有科，胡洪玻，莫苑君，赖林，于鹏

（广西中医药大学附属瑞康医院肿瘤科，广西南宁530011）

目的：探究加味四物汤联合重组人促红细胞生成素治疗癌性贫血的可行性。方法：选择60例肺癌合并癌性贫血的患者，分为治疗组和对照组各30例，对照组单独应用促红细胞生成素，治疗组在此基础上加服中药加味四物汤，比较两组治疗后红细胞参数变化情况及KPS评分。结果：治疗后两组患者RBC、Hb、HCT均较治疗前上升，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组患者RBC、Hb、HCT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组KPS评分改善率显著高于对照组（P＜0.05）。结论：加味四物汤联合促红细胞生成素治疗癌性贫血，二者可产生协同作用，有助于改善癌性贫血患者体力状态及血液指标。

癌性贫血；四物汤；重组人促红细胞生成素；生存质量

恶性肿瘤患者常合并癌性贫血，此类贫血除与肿瘤疾病有关外，尚与抗肿瘤治疗有关［1］。贫血难免影响生活质量，超过1/3的恶性肿瘤患者因明显的贫血症状影响生存状况，其作为不良因素影响患者的生存期及预后，甚至促发肿瘤进展［2］，尽可能改善患者的贫血状况具有现实意义。应用重组人促红细胞生成素（rhEPO）治疗癌性贫血已达成共识，肿瘤患者对EPO的低反应性决定了高剂量使用EPO才能保证疗效，而高剂量EPO有可能促发肿瘤细胞耐药及疾病进展，其致栓性令人担忧，诸多治疗相关风险使EPO的使用受到限制并存在争议，如何安全有效使用EPO已成为需要解决的课题。鉴于目前治疗癌性贫血手段的局限性和争议性，中药的毒副作用低、对造血系统的多靶点作用特点及药效广泛，本研究旨在探讨四物汤治疗癌性贫血的可行性，其与EPO联合使用能否产生协同作用，结果显示四物汤联合EPO治疗肺癌合并癌性贫血可以进一步改善贫血，提高患者的生存质量。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 一般资料60例肺癌患者均为2013年4月-2015年6月我院肿瘤科住院病人，所有患者均有病理学依据诊断非小细胞肺癌合并贫血，贫血诊断参照《血液病诊断及疗效标准》［3］。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则》［4］，辨证属于气血亏虚，表现为疲乏、面色苍白、头晕、心悸、纳差，舌淡，苔薄白，脉细弱。分为治疗组和对照组，两组间性别、年龄、疾病分期等基本信息差异均无统计学意义，具有可比性。本研究经我院伦理委员会通过，所有患者对本研究均知情同意并签署协议书。

1.1.2 入组标准①确诊非小细胞肺癌患者并同意化疗。②肿瘤分期1～3期。③年龄18～65岁。④合并轻~中度贫血，无输血史。⑤）KPS评分＞60分。⑥预计生存期6个月以上。

1.1.3 剔除标准①合并有急性出血或重度贫血的患者。②由血液系统原发疾病、骨髓转移瘤、原发肝脏疾病、肾脏疾病、脾功能亢进等引起的贫血。③对研究药物过敏。④有心、脑、肾、肺等重要脏器功能损害者。⑤有血栓病史者。⑥预计生存时间＜3个月者。

1.2 治疗方法

将60例患者分为治疗组和对照组各30例，其中，男37例，女23例。鳞癌25例，腺癌34例，大细胞癌1例。两组患者均予重组人促红细胞生成素4 000 U/次，3次/w，皮下注射，连用8 w；治疗组患者在对照组治疗的基础上，口服加味四物汤（药物组成：当归20 g，川芎9 g，白芍12 g，熟地15 g，阿胶9 g，枸杞10 g），水煎服，日1剂。根据患者病情及辨证酌量加减，如兼有气滞者，加郁金；兼热者加黄芩、知母；纳差者加谷麦芽等。两组患者均采用一线化疗方案GP方案（吉西他滨1 000 mg/m2，d1、d8+顺铂30 mg/m2，d1～d3），观察2个周期的化疗。两组化疗期间常规保肝、护肾、护胃、止吐等，有缺铁者予补铁治疗，骨髓抑制者使用重组人粒细胞集落刺激因子升白细胞治疗，血红蛋白≥120 g/L停止用药，血红蛋白＜80g/L或患者贫血症状明显时予输注红细胞。

1.3 观察指标

治疗前及治疗开始后每周检查血象，记录红细胞计数（RBC）、血红蛋白（Hb）水平和红细胞压积（HCT）。对患者的不良反应予以记录。

体力状态采用KPS（肿瘤病人生存质量评分标准，karnofsky评分）评价：KPS评分值较治疗前升高≥10分为上升，记为改善；KPS评分值较治疗前减少≥10分为下降，记为恶化；升高或减少不到10分者记为稳定。无改善=稳定+恶化。中医症状改善评定标准参照《中药新药临床研究指导原则》［3］。

1.4 统计学方法

采用SPSS13.0统计软件对数据进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 红细胞参数比较结果

60例患者进入临床研究，治疗组有1例患者因过敏反应退出研究，59例患者完成2个周期治疗及观察。治疗后两组患者RBC、Hb、HCT均较治疗前升高（P＜0.05）；治疗后治疗组高于对照组，但差异无统计学意义。结果见表1。

表1 两组治疗前后红细胞参数比较（±s）

组别例数时间RBC（×1012/L）Hb（g/L）HCT（%）对照组30治疗前2.87±0.18 86.36±1.44 25.37±2.31治疗后3.28±0.13 92.21±1.98 30.45±1.51 t -2.96-4.14-3.18 P 0.046 0.014 0.033治疗组29治疗前2.83±0.21 85.86±2.41 25.03±1.80治疗后3.48±0.30 93.53±1.85 31.32±2.52 t -3.03-12.27-3.514 P 0.039 0.007 0.025

2.2 KPS评价

①治疗组患者KPS改善率75.86%（22/29），KPS稳定率17.24%（5/29），KPS恶化率6.90%（2/29），KPS无改善率24.14%（7/29）；对照组患者KPS改善率46.67%（14/30），KPS稳定率33.33%（10/30），KPS恶化率20.00%（6/30），KPS无改善率53.33%（16/30）。经多样本比较的秩和检验，χ2=5.312，P=0.021。按a=0.05水准，治疗组KPS改善率高。结果见表2。

表2 两组治疗后KPS评分比较［例（%）］

②治疗组改善率高于对照组，两组KPS改善率经四格表资料的χ2检验，χ2=4.128，P=0.042，治疗后两组KPS改善率比较差异有统计学意义。结果见表3。

表3 两组治疗后体力状态改善率比较［例（%）］

2.3 异体输血

治疗组有1例、对照组有3例需要输注红细胞以保证化疗实施。

2.4 不良反应

两组患者均出现化疗相关副反应（如骨髓抑制、胃肠道副作用、乏力等），对照组2例高血压患者血压升高，经调整降压措施后血压稳定。

3 讨论

目前已知癌性贫血的发生与肿瘤患者EPO不足或/和红细胞前体细胞对EPO反应迟钝有关，因此补充EPO成为国内外治疗癌性贫血的常用手段［5］。一般认为，大剂量使用EPO可有效快速提高癌性贫血患者的血红蛋白水平［6］；也有学者认为，在一定剂量范围内，EPO的效果与剂量并非明确相关，建议尽可能使用低剂量EPO［7］。由于补充EPO只对于EPO水平低下且对EPO敏感的患者有效，而患者体内EPO受体的数量影响EPO治疗的效果，导致剂量与疗效非明显直线相关，故癌性贫血使用EPO治疗个体化成为可能趋势。因此，能否通过提高EPO的治疗敏感性来提高其治疗癌性贫血的有效率，值得临床探讨。

中西医结合为肿瘤临床治疗提供了新的思路。四物汤是历代医家推崇及实践的补血经典药方，由熟地黄、当归、川芎、白芍组成，补血而不滞血为其特点，是治疗血虚证的首选方之一。祖国医学认为，癌性贫血属“虚劳”“血枯”“血虚”等范畴，虚实夹杂为主是肺癌合并癌性贫血的特点，从脾肺辨证属气血亏虚，治宜补益气血。为提高补血效果，本研究在四物汤的基础上加用阿胶、枸杞。机体对EPO的低反应性导致肿瘤患者在高水平EPO状态下仍然发生贫血，而单纯补充EPO等西医治疗手段的安全性存在争议，中医治疗优势凸显［8］。这提醒我们，对EPO的低反应性是导致肿瘤患者贫血的重要因素之一，鉴于EPO的负面效应（如促进肿瘤进展、血栓、高血压等）与剂量存在相关性，有研究显示EPO在非小细胞肺癌中的应用存在顾虑［9］，也有使用低剂量EPO获得高有效率的报道［10］。研究显示四物汤组药川芎的活性成分川芎嗪可能逆转肺癌耐药而改善患者的预后［11］，改善恶性肿瘤的高凝状态［12］。故本研究设计选择肺癌患者使用EPO剂量低于常规剂量，治疗组联合使用加味四物汤，结果发现两组治疗后患者的血红蛋白均较治疗前提升，组间比较治疗组疗效优于对照组，显示四物汤治疗可以提高癌性贫血患者的血红蛋白水平，与褚松龄等［13］的研究结果相似。

四物汤的作用机制复杂而广泛，涉及宏观、微观等多层次、多靶点，其作用机理并未完全明了，文献报道多限于动物实验，显示其可能通过增强细胞免疫功能、提高EPO含量而促进骨髓造血［14］；可能通过减少肝细胞凋亡而达到养血益肝效果［15］等。由此我们推论，四物汤的补血作用机理涉及多方面，可能通过抑制骨髓造血干祖细胞的凋亡，激活机体组织，特别是造血微环境中的某些细胞，通过提高EPO含量、提高机体对EPO的反应性促进骨髓造血干祖细胞的增殖分化有关。另外，四物汤中含有丰富的易于吸收的铁、铜等微量元素，有利于血红蛋白的合成。本研究结果显示四物汤与EPO联合使用治疗癌性贫血可以产生协同作用，有助于改善贫血，但两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。同等剂量使用EPO的情况下治疗组疗效优于对照组，因此推论四物汤针对癌性贫血的补血作用与其刺激机体对EPO的反应性有关，而恶性肿瘤患者对EPO的低反应性、铂类化疗药的骨髓及肾的双重毒性进一步影响EPO的治疗反应等因素影响其治疗效果；推论四物汤对于使用肾毒性小的化疗方案的恶性肿瘤患者可能更显补血优势。

本研究也显示，治疗组患者KPS改善率明显高于对照组，治疗组输血人数低于对照组，说明四物汤明显改善患者的中医症状，与姜华等［16］观察结果相似，因此认为四物汤对提高患者的生存质量及降低输血需求价值更大。癌症在发生和发展过程中阻碍及损耗气血，终致脾肾损害，不能化生气血，久致血虚，发生贫血。健脾补肾、益气养阴活血是治疗癌性贫血的要则［17］。究其作用机理，在四物汤配伍中，君药地黄主以滋阴补血，臣药当归长于补血活血，配白芍养阴、川芎活血行气。本研究组方中加阿胶促进造血及活血、增加铁元素，加枸杞子以补益肝肾。概述全方，既有滋阴补血，也有健脾补肾，先天及后天同补，性温无燥，补血而不滞血，将中医标本兼治的理念给予了充分的体现，通过改善患者的缺氧状态达到改善患者体力状态的目的。

综上，四物汤可改善EPO治疗肺癌合并癌性贫血患者的治疗反应性，与单独使用EPO治疗癌性贫血比较疗效提高，联合使用常规剂量EPO及使用肾毒性小的化疗药物可能获得更好疗效；四物汤明显改善癌性贫血患者的血虚症状及减少输血需求，对改善患者的生存质量及提高治疗耐受性尤其有益；四物汤除有明确的补血功效外，可提高肿瘤患者的免疫力、抗肿瘤能力及抗血栓等作用［18］，对于恶性肿瘤患者而言多有益处。四物汤联合使用EPO无明显副作用，此种中西医结合治疗方式值得临床推广使用。

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