徐玉雪，邱　彬，魏　强，雍伟东

(中国医学科学院医学实验动物研究所，北京协和医学院比较医学中心，卫生部人类疾病比较医学重点实验室，国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室，北京　100021)



Fkbp51基因敲除小鼠肝脏与大脑海马区RNA表达谱系的分析比较

徐玉雪，邱彬，魏强，雍伟东

(中国医学科学院医学实验动物研究所，北京协和医学院比较医学中心，卫生部人类疾病比较医学重点实验室，国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室，北京100021)

目的通过分析野生型小鼠(WT)与Fkbp51基因敲除(KO)小鼠肝脏、海马RNA表达谱系之间的差异，研究Fkbp51基因在代谢通路和神经通路中的作用。方法利用第二代测序技术对Fkbp51KO与WT小鼠的肝脏与海马mRNA进行表达谱测序，将测序结果用BRB-ArrayTools进行分析，筛选出小鼠肝脏与海马的差异基因，然后分别利用在线工具DAVID对差异基因进行GO本体分析，STRING数据库对其进行蛋白质的相互作用网络分析，并利用Genecard对基因进行注释。 结果 (1)Fkbp51的缺失，在肝脏中造成类固醇生物合成及代谢、脂类物质代谢以及氧化还原反应等相关基因表达水平的变化；(2)在海马中造成机械刺激探测、学习或记忆、突触传递的调节、PPAR信号通路、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)等相关基因表达水平的变化；(3)在肝脏与海马中，Fkbp51的缺失同时造成了11个基因的共差异表达，这11个基因的蛋白网络互作图显示：HMGCS2与INSIG1及相关蛋白形成网络，而USP2与PER、CRY、DBP等相关蛋白形成另一个网络。这两个网络既参与代谢也参与神经调节。结论Fkbp51在代谢与神经中的作用既是相互独立又是相互联系的。

Fkbp51基因敲除小鼠；肝脏；神经系统；RNA-seq

Fkbp51是一种具有肽酰脯氨酰顺-反异构酶活性的免疫亲和蛋白，含有肽重复序列结构域，可介导蛋白与蛋白之间的相互作用。其作为一种共伴侣蛋白，能够直接与伴侣蛋白(热休克蛋白HSP90/70等)结合并参与激素-受体复合物的形成及调控[1]。已有研究表明，Fkbp51在代谢与神经方面发挥着重要作用。

研究发现，Fkbp51可通过调节糖代谢和脂代谢在动物体代谢过程中发挥作用。在肝脏中，糖皮质激素(GC)的重要作用是促进糖异生，但GC的过度刺激往往会引发糖尿病和某些代谢综合征，如向心性肥胖、脂肪病变和胰岛素抵抗等[2-3]。GC激活糖皮质激素受体(GR)后可直接促进Fkbp51的表达，进而负反馈作用于GR，使其对GC的敏感性降低[4-6]，促进机体稳态的平衡。此外，近些年Fkbp51在脂肪细胞分化中的作用也引起了研究者们的关注，Toneatto J等[7]人发现Fkbp51可抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化，而Stechschulte等[8]人的研究则发现脂肪的生成需要Fkbp51的参与，这些矛盾的体外实验结果，可能是由于培养和诱导体系不同所导致的。我们前期利用Fkbp51基因敲除小鼠(Fkbp51KO)，通过高脂喂养模型，发现敲除Fkbp51基因可对抗高脂诱导的肥胖[9]，并且其体内脂肪含量明显减少。进一步的研究发现，Fkbp51KO肝脏、肌肉和脂肪组织中GR的活性明显大于野生型小鼠(WT)，提示Fkbp51可能通过调节GR活性及其下游基因在代谢中发挥作用[10]。

此外，Fkbp51在神经方面也发挥着重要作用。海马是应激反应的整合部位，在海马中存在糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)，下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的负反馈调节就是通过GR和MR调节实现的。HPA轴通过释放皮质类固醇激素来应对外界的各种压力，这类激素的释放可激活神经元中GR活性和一些与应激反应相关的基因[11]，但这些调控机制的紊乱则会导致与压力相关脑疾病的产生。Binder和他的同事发现Fkbp51基因的单核苷酸多态性(SNPs)与抑郁症及其治疗密切相关，这一发现为抗抑郁药物的研究提供了新的方向[12]。研究还发现，这些存在于Fkbp51基因组中的SNPs能够使Fkbp51蛋白表达量增加，进而导致GR活性下降，引起HPA轴调节的紊乱。持续的GR抵抗使个体极易发生与压力相关的精神疾病。近年的研究还发现Fkbp51基因的SNPs变异与多种精神疾病的发病具有高度相关性，包括重度抑郁、双相情感障碍以及创伤后应激障碍(PTSD)等[13-14]。

本实验通过分析Fkbp51基因敲除小鼠肝脏、海马RNA表达谱系与野生型小鼠之间的差异，研究Fkbp51基因在代谢通路与神经通路以及共同通路中的差异基因,进而进一步研究Fkbp51在生物体中的作用。

1　材料和方法

1.1实验动物

2月龄清洁级Fkbp51KO与同窝野生型雄鼠，由中国医学科学院医学实验动物研究所提供【SYXK(京)2014-0029】【SCXK(京)2014-0004】，体重20g～24g。动物实验方案经过中国医学科学院医学实验动物研究所实验动物使用与管理委员会(IACUC)批准。在使用实验动物的过程中充分考虑到动物的福利原则，尊重动物生命,善待动物，减少动物的应激、痛苦和伤害，采取脱颈的方法处置动物。

1.2方法

1.2.1RNA提取及测序

脱颈处死同窝Fkbp51KO与WT雄鼠各3只，取肝脏和海马，利用Trizol法提取组织的RNA，样品交由华大基因测序。

1.2.2差异表达基因的筛选

利用BRB-ArrayTools软件对数据进行统计学分析。该软件基本功能包括数据可视化、标准化处理、差异基因筛选、聚类分析等。BRB-ArrayTools以Excel加载宏的形式呈现,计算由Excel外部的分析工具完成,用来比较两个组间的基因表达差异,集中关注一组显著上调或下调的基因,以此来阐述不同处理对样本产生的影响或揭示其中的生物学意义。

1.2.3差异基因的GO本体分析以及KEGG通路分析

通过在线工具DAVID(http://david.abcc.ncifcrf.gov/)对差异基因进行分析。基因本体数据库GO(Gene Ontology)具有3个结构化的网络，从生物学过程、细胞成分和分子功能三个方面分别对肝脏与海马的差异基因进行注释。

1.2.4差异表达基因的相互作用网络分析

STRING(http://string-db.org/)数据库是一个有关已知或预测蛋白质间相互作用的数据库,这些相互作用包括物理上的直接作用和功能上的间接关系。它们主要来自高通量实验、共表达分析、基因组内容、已有的知识这四个资源数据子库。本文章主要利用此数据库进行肝脏与海马共差异基因的相互作用网络分析，来进一步研究蛋白之间的直接与间接相互作用。

1.2.5Genecard注释及分析

通过在线工具Genecard(http://www.genecards.org/)对基因进行注释。Genecard是一个全面的，综合的收集了所有已知的或者预测的基因。它整合了跟基因相关的基因组、转录组、蛋白质组、临床等相关信息，收集整理了超过100个网站的数据。

2　结果

2.1Fkbp51KO与WT小鼠肝脏差异表达基因的分析

2.1.1Fkbp51KO与WT小鼠肝脏差异表达基因的GO本体分析

利用BRB-ArrayTools软件对Fkbp51KO和WT小鼠的肝脏基因进行差异筛选，共筛选出206个差异基因，其中154个基因呈现上调趋势，52个基因呈现下调趋势。通过在线工具DAVID对肝脏的差异基因进行GO本体分析，分别从生物学过程、细胞组成和分子功能对基因进行注释(图1)，并统计每个注释中的上调基因和下调基因个数(表1)。从图中可以看出，肝脏中的差异基因主要涉及与脂类物质代谢相关的生物学过程，在细胞组成中涉及到高密度脂蛋白颗粒，在分子功能中涉及到芳香化酶活性、转移酶活性以及类固醇脱氢酶活性。这一分析也进一步验证了这些差异基因在肝脏中的重要性。

对这些差异表达基因进行生物学过程分析发现：主要涉及类固醇生物合成过程、氧化还原反应、类固醇代谢过程、脂类生物合成过程等生物学过程(表2)。

表1　KO与WT小鼠肝脏差异基因的变化趋势

表2　KO与WT小鼠肝脏差异基因的生物学过程

注：Fisher检验,P< 0.001；Benjamini-Hochberg校正,P<0.01。

Note: Fisher’s exact test,P<0.001; Benjamini-Hochberg corrected,P<0.01.

2.2.2Fkbp51KO与WT小鼠肝脏差异表达基因的KEGG通路分析

同时DAVID在线工具对上述差异基因进行KEGG通路分析发现，这些差异基因主要参与药物代谢、视黄醇代谢、细胞色素P450外源性代谢、花生四烯酸代谢、亚油酸代谢等信号通路(表3)。

2.2Fkbp51KO与WT小鼠海马差异表达基因的分析

2.2.1Fkbp51KO与WT小鼠海马差异表达基因的GO本体分析

利用BRB-ArrayTools软件对Fkbp51KO和WT小鼠的海马基因进行差异筛选，共筛选出364个差异基因，其中172个上调基因，192个下调基因。通过在线工具DAVID对海马的差异基因进行GO本体分析，分别从生物学过程、细胞组成和分子功能对基因进行注释(图2)，并统计每个注释中的上调基因和下调基因个数(表4)。从图中可以看出，海马中的差异基因主要涉及与神经调节相关的生物学过程，在细胞组成方面涉及到与神经调节相关的纤维以及微管，在分子功能上涉及顺-反异构酶等的活性。这一统计也正进一步验证了这些差异基因在海马中的重要性。

通过对这些差异表达基因进行生物学过程分析发现：主要涉及机械刺激探测、学习或记忆、多糖分解过程、突触传递的调节等生物学过程(表5)。

表3　KO与WT小鼠肝脏差异基因的KEGG通路

注：Fisher检验,P<0.001；Benjamini-Hochberg校正,P<0.01。

Note: Fisher’s exact test,P<0.001; Benjamini-Hochberg corrected,P<0.01.

图2　KO与WT小鼠海马差异基因GO本体分析Fig.2　GO analysis of the Hippocampus differentially expressed genes in KO and WT

表4　KO与WT小鼠海马差异基因的变化趋势

表5　WT与Fkbp51KO小鼠海马差异基因的生物学过程

注：Fisher检验,P<0.001。

Note:Fisher’s exact test,P<0.001.

表6　WT与Fkbp51KO小鼠海马差异基因的KEGG通路

注：Fisher检验,P< 0.001。

Note:Fisher’s exact test,P<0.001.

2.2.2Fkbp51KO与WT小鼠海马差异表达基因的KEGG通路分析

同时DAVID在线工具对上述差异基因进行KEGG通路分析发现，这些差异基因主要参与PPAR信号通路、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、轴突导向通路、神经配体-受体相互作用通路等信号通路(表6)。

2.3Fkbp51KO与WT小鼠肝脏与海马共差异表达基因的分析

2.3.1Fkbp51KO与WT小鼠肝脏与海马共差异表达基因的筛选

通过BRB-ArrayTools工具对两样本分类比较后一共找出11个共差异表达基因(图3)，其中Abca3、Cela1、Fkbp5、Glo1、Hmgcs2、Insig1、Per3、Usp2在肝脏与海马中的变化趋势相同，而Cml1、Dbp、Gstm6变化趋势相反，具体见表7。

图3　 海马与肝脏共差异表达基因Fig.3　Coexpression analysis of liver and hippocampus differentially expressed genes

表7KO与WT小鼠肝脏与海马差异基因

Tab.7Liver and hippocampus differentially expressed genes differentially expressed genes in KO and WT

序号Number基因名称NameofgenesKO/WT倍数(肝脏)KO/WTmultiple(liver)KO/WT倍数(海马)KO/WTmultiple(hippocampus)1Abca34.4964↑1.1996↑2Cela14.3763↑2.0984↑3Cml13.4376↑0.6860↓4Dbp31.4498↑0.9561↓5Fkbp50.0180↓0.1159↓6Glo12.5599↑2.0965↑7Gstm62.5472↑0.6540↓8Hmgcs20.4022↓0.4807↓9Insig13.2643↑1.3971↑10Per310.4440↑1.2905↑11Usp24.9330↑1.2301↑

2.3.2Fkbp51KO与WT小鼠肝脏与海马共差异表达基因的蛋白网络互作分析

通过STRING在线工具对11个差异表达基因编码的蛋白进行蛋白-蛋白相互作用网络分析(图4-左)，发现PER3、DBP与USP2之间存在相互作用关系，HMGCS2与INSIG1之间存在互作关系，而其他蛋白之间无网络关系。进一步的网络互作分析发现，Fkbp51通过HSP90AA1、CSNKLE与PER3、USP2、DBP、PER1、PER2、CLOCK、CRY1、CRY2、ARNTl形成相互作用的网络，而HMGCS2、INSIG1与SREBF2、SCAP形成网络关系(图4-右、表8)。HSP90AA1、CSNK1E、PER1、PER2、CLOCK、CRY1、CRY2、ARNTl、SREBF2以及SCAP虽然未出现在我们的测序数据里，但是为我们研究这些共差异蛋白在脂类代谢与神经调节中的作用提供了一个明确的思路，具有非常重要的意义。

图4　肝脏与海马共差异表达基因蛋白互作网络图Fig.4　Protein-protein interaction network of the differentially expressed genes

表8　肝脏与海马共差异表达基因的可能作用基因

3　讨论

Fkbp51在代谢与神经中的具体作用机制目前仍不清楚，其作用机制可能涉及多个方面，这是一个多基因、多途径、多步骤、多信号通路相互作用和相互影响的过程。因此，研究Fkbp51KO与WT小鼠的肝脏与海马RNA-seq，对于从分子水平揭示Fkbp51在生物体内的作用是一个重要的突破口。

首先，对Fkbp51KO与WT小鼠的肝脏数据进行挖掘，共筛选出206个差异表达基因。通过进一步的GO本体和KEGG通路分析，我们发现这些差异表达基因主要参与类固醇生物合成与代谢、脂类代谢、药物代谢通路、视黄醇代谢通路、细胞色素P450外源性代谢通路、花生四烯酸以及亚油酸代谢通路等分子生物过程及信号通路。而Akr1c、Hsd3b、Sc4molL和Fdps几乎参与上述所有过程。研究报道：Akr1c编码酮类还原酶家族，此家族包含40种已知的酶。这些酶利用NADH/NADPH催化醛与酮之间的转换；Hsd3b编码的蛋白为一种双功能酶，在类固醇的所有生物合成阶段发挥重要作用；Sc4molL编码甲基固醇单加氧酶，位于内质网膜，在内源性胆固醇合成中扮演重要角色；而Fdps编码法尼基焦磷酸合酶，可以催化合成香叶基焦磷酸酯和法尼基焦磷酸酯，而法尼基焦磷酸酯是胆固醇和甾醇生物合成过程中重要的中间物质。因此深入研究Fkbp51与这些基因之间的关系，对于探究Fkbp51在脂代谢中的作用具有重要意义。

然后，对Fkbp51KO与WT小鼠的海马数据进行挖掘，共筛选出364个差异表达基因。这些差异基因主要参与机械刺激探测、学习或记忆、多糖分解过程、突触传递的调节等生物学过程以及PPAR信号通路、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、轴突导向通路、神经配体-受体相互作用通路等信号通路。同时我们对这些差异表达基因进行蛋白-蛋白相互作用网络分析发现泛素蛋白C(Ubiquitin C，UBC)居于网络中心，我们通过文献检索发现UBC与蛋白降解、DNA修复、细胞周期调控、激酶修饰以及细胞内吞作用均有关，且该蛋白参与PI-3K级联反应。

最后，在肝脏与海马的共差异表达分析中，我们发现HMGCS2与INSIG1存在互作关系。Hmgcs2编码3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A合酶2，是一种线粒体酶，催化生酮反应的第一步反应，主要在碳水化合物缺失(比如禁食)时发挥作用，研究显示野生型小鼠体重减轻时，此蛋白表达量也随之降低。Insig1是胰岛素诱发基因1，编码内质网膜蛋白，研究发现此蛋白具有促进胆固醇合成和抑制脂类生成的作用。进一步分析发现，SCAP和SREBF2也参与此互作关系。Srebf2是固醇调节元件结合因子2，调节低密度脂蛋白、胆固醇和脂肪酸的转录，维持脂类稳态。SCAP是SREBP的伴侣蛋白，在高胆固醇和氧甾醇密集时，SREBP-SCAP复合物通过内质网保留蛋白INSIG1的作用滞留在内质网上；而在低胆固醇时，SREBP-SCAP复合物离开内质网进入细胞核激活靶基因的转录，进而促进固醇、脂肪酸以及甘油三酯等物质的合成[15]。在Fkbp51KO与WT小鼠的测序数据中，我们发现KO与WT小鼠相比，其HMGCS2表达量下降，而INSIG1表达量升高，这些均提示敲除Fkbp51基因可能通过这些基因调节脂类合成和代谢[16]。

从共差异表达蛋白网络互作图中，我们还发现USP2与PER、CRY、DBP等蛋白存在相互作用。Usp2基因编码泛素特异性肽酶2，具有去泛素化作用，主要靶蛋白为脂肪酸合成酶、小鼠双微粒2(MDM2)以及细胞周期蛋白D1(cyclin D1)，并且在肿瘤坏死因子α(TNF-α)和核因子kB(NF-kB)信号通路中发挥重要作用。其中Mdm2是肿瘤抑制基因P53的负性调节因子，而细胞周期蛋白D1在细胞周期G1/S转换中发挥重要作用。Dbp基因编码白蛋白启动子D位点结合蛋白，可结合白蛋白、Cyp2a4和Cyp2a5等基因的启动子区，此外还能够调节与生物节律相关的基因的表达。而Per3基因编码的蛋白属于生物钟节律蛋白，是自发活动、代谢、行为的生物周期节律的蛋白组件，主要参与生物节律通路。CLOCK/ARNTL异质二聚体可以上调该蛋白，而PER/CRY异二聚体可以通过结合CLOCK/ARNTL进而抑制其上调作用。在代谢方面有研究报道，小鼠肝脏中的USP2A可以通过促进CRY1去泛素化来增加其稳定性，以此来对抗炎症反应，而这一稳定性的维持则是通过抑制Per2启动子活性实现的。有趣的是，促炎症因子、TNF-α可以使CRY1蛋白表达水平增加并抑制与生物钟相关的基因表达[17]。在神经方面研究报道称，USP2的去泛素化作用与生物节律蛋白密切相关，在低光照强度下Usp2-/-小鼠比WT小鼠的相位延迟明显提高。最近的流行病研究显示：生物节律的混乱会造成代谢上的紊乱[17-18]。在我们的测序数据中，USP2、PER与DBP蛋白在肝脏与海马中的变化正是说明代谢调节与神经调节是紧密联系的。

本研究通过对Fkbp51KO与WT小鼠的肝脏与海马RNA-Seq数据分析后，发现Fkbp51在脂类代谢和神经调节中的作用既是相互独立又是相互联系的，也为下一步深入研究Fkbp51基因在脂类代谢和神经调节中作用的分子机制提供了理论基础。未来我们将继续展开工作，对这些数据分析进行后续的分子生物学实验，以期进一步验证这些分析的可靠性。

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The gene expression profiling difference of liver and brain hippocampus between wild type andFkbp51 knockout mice

XU Yu-xue, QIU Bin, WEI Qiang,YONG Wei-dong

(Institute of Laboratory Animal Science，Chinese Academy of Medical Sciences (CAMS) & Comparative Medical Center，Peking Union Medical College (PUMC); Key Laboratory of Human Disease Comparative Medicine, Ministry of Health; Key Laboratory of Human Disease Animal Models, State Administration of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100021, China)

ObjectiveThe purpose of this study is to understand the function ofFkbp51 in metabolic pathways and neural pathways by profiling gene expression of liver and hippocampus tissues of bothFkbp51KO and WT mice.Methods mRNAs of liver and hippocampus ofFkbp51KO and WT mice were isolated and expression profiling was performed using RNA-seq. Differentially expressed gene between KO and WT were analyzed using BRB-Array Tools. DAVID, STRING, Genecard programs, the Gene Ontology, the Protein-protein Interaction Network and the Gene Annotation were applied to identify significant functional-relevant pathways. ResultsWhen compared differentially expressed genes betweenFkbp51KO and WT in liver, we found that the loss ofFkbp51 in liver has large effect on the genes related to steroid biosynthetic and metabolic process, lipid biosynthetic process and oxidation reduction. When differentially expressed gene in hippocampus was studied between genotypes, we found that elimination ofFkbp51 has much effect on genes related to detection of mechanical stimulus, learning or memory, regulation of synaptic transmission and the pathway of PPAR and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) e.g. When intersection of gene lists between liver and hippocampus tissues, we identified 11 common differentially expression genes. In these genes, HMGCS2 and INSIG1 are grouped in one protein-protein interaction network, and USP2, PER, CRY and DBP are grouped in another network. ConclusionsThe role ofFkbp51 in metabolism and nervous system is not only independent but also interactive.

Fkbp51 knockout mice;Liver; Nervous system;RNA-seq

国家自然科学基金(81272273)；协和青年基金和中央高校基本科研业务费专项资金资助(333320140151、3332015054、3320140086)；中国医学科学院医学实验动物研究所基本科研业务费专项资助(DWS201508)。

徐玉雪(1988-)，女，硕士，研究方向：基因与发育生物学。E-mail: 978268201@qq.com。

雍伟东(1967-)，男，研究方向：生殖与发育生物学。Email: wyong@cnilas.org；魏强(1964-)，男，研究方向：实验动物病毒学 Email: weiqiang0430@sohu.com。

研究报告

R-332

A

1671-7856(2016) 05-0040-09

10.3969.j.issn.1671.7856. 2016.005.006

2016-01-10