柯晓殷　　宁玉萍

·综 述·

物质成瘾的表观遗传机制

柯晓殷*宁玉萍*

表观遗传 成瘾 DNA甲基化 组蛋白修饰

表观遗传（epigenetic）是指在基因DNA序列没有发生改变的情况下，基因表达发生可遗传的改变，并最终导致可遗传的表型变化，而且这种改变在个体发育和细胞增殖过程中能稳定遗传并具有可逆潜能。表观遗传包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控等。表观遗传参与大脑分化与发育，越来越多证据表明，表观遗传机制参与精神分裂症、双相情感障碍、物质成瘾、孤独症等精神障碍的发生。物质成瘾可视为某种神经可塑性障碍［1］。本文拟对物质成瘾的表观遗传机制进行综述。

1　 DNA甲基化

目前，关于DNA甲基化在物质成瘾中作用机制的研究不多。有研究发现，急性和慢性可卡因使用能促进伏隔核（nucleusaccumbens，NAc）中DNA甲基转移酶3a（DNA methyltransferase 3a，Dnmt3a）的表达，而且经过28 d戒断期后，NAc中Dnmt3a水平升高，DNA甲基化水平升高［2-3］。通过基因敲除或RG108药物方法抑制NAc中Dnmt3a活性，DNA甲基化水平降低，可卡因的奖赏效应则增强；相反，Dnmt3a高表达可减弱可卡因的奖赏效应［2-3］。慢性可卡因使用能降低NAc树突棘密度，局部Dnmt3a过度表达可出现类似的结果［3］。除Dnmt3a，甲基CpG结合蛋白（meth⁃yl-CpG binding protein 2，MeCP2）也与物质成瘾有关。慢性使用可卡因能升高大鼠纹状体MeCP2水平［4］；当局部敲除纹状体MeCP2基因后，大鼠减少可卡因的摄入［4］。相反，NAc中MeCP2基因敲除后，苯丙胺的奖赏效应得到增强［5］。详见表1及表2。

2　组蛋白修饰

组蛋白分子分为H1、H2A、H2B、H3和H4等5种。核小体的核心由H2A、H2B、H3、H4各2个分子形成的八聚体及其上缠绕1.75圈的146 bp DNA双螺旋分子所构成，核小体的核心颗粒之间再由约60个碱基对DNA和组蛋白H1连接起来形成串珠样结构。……