文｜本刊记者 王旭芳

青蒿素：传统中药与现代科技的结合

文｜本刊记者 王旭芳

屠呦呦

由于青蒿的生物特性，恶劣的气候条件能刺激细胞中的叶绿体大量释放单线态氧，所以在生态环境条件越极端的地区，当地青蒿中的青蒿素产量越高。我国四川酉阳地区武睦山脉生长的青蒿所含有的青蒿素比其他地区高出10倍以上。高产青蒿素的青蒿是我国独有的“土特产”，中国也成为世界上最大的青蒿素原料出口国。

从事科学研究的屠呦呦，却有一个遥远而美好的隐喻。《诗经》中的“呦呦鹿鸣，食野之蒿”所指之物，即为青蒿。

380多次实验，190多个样品，2000多张卡片……，1972年，屠呦呦带领团队从传统中草药青蒿中成功提取了对抗疟疾的有效物质青蒿素，从而成为第一个发现青蒿素对疟疾寄生虫有出色疗效的科学家。青蒿素是目前治疗恶性疟疾的最有效的药物成分，1977年《科学通报》对其进行了首次报道。2004年5月，世卫组织正式将疟疾“克星”青蒿素类药物，列为治疗疟疾的首选药物，对恶性疟疾的治愈率达到97%。屠呦呦及其团队的上述成果，被誉为“中药研究的丰碑”。2015 年10月5日，屠呦呦荣获诺贝尔生理学或医学奖，而在此之前，她已荣获被誉为诺贝尔奖“风向标”的美国拉斯克医学大奖，可谓“一朝成名天下知”。

科学的魅力：问题链连环破解

在提取出青蒿素这一造福人类的抗疟良方的过程中，屠呦呦团队曾提出一个个连环的问题链，什么产地的青蒿具有较好的抗疟性能？如何能采收到抗疟性能较好的青蒿？对疟疾起作用的是幼株还是成株？青蒿的哪个部位在起作用？什么季节采收青蒿具有较好的抗疟性能？用什么方法能找到青蒿素的有效抗疟成分？ 青蒿中哪个成分具有抗疟性能？如何区分提取物里的中性和酸性两部分？

带着这些问题，团队对北京产地的青蒿进行了实验，结论是北京产地青蒿中的有效成分含量极低，经全国青蒿资源调查，四川酉阳地区的野生青蒿蕴藏量大，品质优良，青蒿素含量高；进行了有关青蒿生长周期抗疟有效实验，认为幼株所含成分青蒿酸无抗疟活性；进行了哪个季节的青蒿采收更有效的调查，认为采收陈年青蒿疗效不好；对青蒿的不同部位做了大量的实验，认为茎秆及根均无效，有效部分集中在青蒿花和叶子上。根据东晋葛洪所著《肘后备急方》：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”其中“水渍”和“绞汁”，屠呦呦琢磨出青蒿素可能不耐热的想法。常用煎熬和高温提取的方法提取，破坏了青蒿的抗疟活性。然后改用低沸点的乙醚或乙醇来提取青蒿素，解决制约疗效的关键科学问题。

青蒿是传统中药，属1年生菊科植物。青蒿素是从青蒿中提取的单体化合物，研究表明，在青蒿中，青蒿素含量约占其干重的0.01%～0.8%，主要富集于花和叶片中。目前除青蒿外，尚未发现含有青蒿素的其他天然植物资源。野生青蒿虽广泛分布于世界各地，但大多数地区生长的青蒿中的青蒿素含量都很低，并没有利用价值。由于青蒿的生物特性，恶劣的气候条件能刺激细胞中的叶绿体大量释放单线态氧，所以在生态环境条件越极端的地区，当地青蒿中的青蒿素产量越高。据调查，我国云贵川地区的青蒿富含青蒿素，四川酉阳山如“鸡爪”起伏不平，河似“树根”蜿蜒遍布，常出现“半边骄阳半边雨”的奇异天气，所以酉阳地区武睦山脉生长的青蒿所含有的青蒿素比其他地区高出10倍以上。高产青蒿素的青蒿是我国独有的“土特产”，中国也成为世界上最大的青蒿素原料出口国。

青蒿素及其化学分子结构模型

青蒿种植路在何方？

据央视报道，青蒿素在疟疾重灾区非洲已经拯救了上百万生命。连科摩罗副总统穆哈吉接受央视采访时，也感慨：从2007年中国开始与科摩罗政府联合实施复方青蒿素快速清除疟疾项目以来，到2014年，科摩罗实现了疟疾病例零死亡，发病人数下降了98%。

随着青蒿素成为一线药物的需要增加，青蒿的人工种植也成为当地药农的必然之选。据报道，2004年前后，酉阳开始规模及规范化种植。酉阳板溪镇摇铃村的冉东升就在2003年种了20亩的青蒿，至今已经种了13年。其中2006年，他最多种到100亩。在此之前的2004年，世卫组织正式将青蒿素类抗疟药品列为首选指导用药。此后，青蒿行情一路看涨，价格在2005年达到每公斤22元的历史最高值。2005年往后，青蒿价格起起伏伏。而一直以来，外地青蒿混到本地、以次充好的情况都存在，让管理部门颇费精力。

取之于草，用之于药。屠呦呦获奖后，有人预言“世界青蒿之乡”将迎来市场的春天，不过现实却恰恰相反。2015年当地青蒿价格处于近年来的谷底，每公斤约5元，低于往年每公斤7～8元的收购价，更是比10年前热炒期少了17元。这与供需有关。目前全球青蒿素市场需求量为180～200吨，中国每年产量达到四五百吨，一年生产相当于全球两年需求量，还不包括国外的青蒿素产量。随着关注度的提高，如何更加优化地进行种植，提高作物品种，成为当地药农亟需解决的问题。

产权保护应贯穿科研始终

从青蒿的种植到青蒿素的提取，再到应用于医药领域，其间是一条漫长的科技之路。在国人为屠呦呦获诺奖而自豪的同时，我们也不得不正视一个残酷的事实：由于历史的原因，针对青蒿原植物的栽培、组织培养、育种、代谢工程、生物合成基因调控等研究中，中国青蒿素在知识产权保护方面的落后表现，使中国丧失了金额高达几十亿美元的专利市场。

据国家知识产权局网站介绍，早在1977年，我国科学家就在《科学通报》上以“青蒿素结构研究协作组”的名义，发表了青蒿素的化学结构；1978年5月，又以“青蒿素结构研究协作组”和中国科学院生物物理研究所名义，发表了青蒿素结晶立体绝对构型的论文；1979年，第二篇青蒿素化学结构的论文，以北京中药所和上海有机化学研究所科研人员署名发表于《化学学报》。此后数年内，中国的相关人员陆续在国际各种学术刊物上发表公布了青蒿素的相关技术文献。80年代期间，中国科研人员基于对比青蒿素的临床研究，将蒿甲醚和苯芴醇整合制成单一片剂，从而发明了青蒿素类复方或联合用药（ACT）。

依照国际惯例，一般都是在科研成果公开发表之前先申请专利保护，如果发表之前没有申请专利保护，此后将因为“不具备创造性”而不能再行申请专利。由屠呦呦等人发现的抗疟药物青蒿素没有在论文发表之前申请专利，因此失去国际专利权保护。青蒿素在生产、销售过程中带来的经济效益中国企业占比很少，大多数被欧美国家所享有。直至2007年，中国制药企业制造的青蒿素才拿到世卫标准认证，包括桂林南药、昆药集团以及北京华立科泰在内的大型中国ACT制造商都开始打入非洲市场。但全球青蒿素市场这块蛋糕已被发达国家基本瓜分完毕，时至今日，每年全世界对于青蒿素及其衍生物的销售额多达15亿美元，中国制造的青蒿素类药物只是占到国际市场份额的1%。

由于中国没有申请青蒿素基本技术专利，美国、瑞士国家的研发机构和制药公司便开始根据中国论文披露的技术在青蒿素人工全合成、青蒿素复合物、提纯和制备工艺等方面进行广泛研究，并申请了一大批改进和周边技术专利。

1985年，中国的知识产权制度建立。据报道，自1985年以来，向中国国家知识产权局递交关于青蒿素的发明专利申请798件，其中有223件已获得授权。虽然从数目上看，中国在青蒿素研究上的专利不少，但由于美国、瑞士等科研实力雄厚的国家已走先一步，最终导致中国的青蒿素无法在国际市场上打出一片天地，在2007年之前，世界卫生组织仍没有将一项中国自主生产的抗疟药物列入采购清单。

有报道称，青蒿素的原料和成药销售利润比约为1∶20，可见青蒿素的成药销售环节才是丰厚利润的来源。一边是处于价值链低端因盲目种植而收益微薄的中国药农，一边是因拥有青蒿素的相关专利权而获取高额市场利润的国际药品公司。青蒿素作为我国科学研究历史的一个缩影，彰显出知识产权保护在一个产业链中的重要地位。目前，知识产权保护已成为国际经济秩序的战略制高点，并成为各国激烈竞争的焦点之一。我们应当汲取青蒿素的教训，保护好其他中草药的专利和创新技术，让那些凝结着科研人员心血和智慧的研究成果，带来更好的经济效益和社会效益。

由于历史的原因，针对青蒿原植物的栽培、组织培养、育种、代谢工程、生物合成基因调控等研究，中国青蒿素缺乏知识产权保护，使得中国丢掉了金额多达几十亿美元的专利市场。