微生物转化反应在有机药物合成中的应用研究

2016-07-13马奇天方药业

科学中国人 2016年21期

马奇天方药业

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在有机药物合成领域，微生物转化反应的应用具有一定的优势。所以，了解该种反应的应用方法，将有利于促进有机药物合成技术的发展。基于这种认识，本文在分析微生物转化反应的应用方法及影响因素的基础上，对该反应在手性药物和甾体药物等有机药物合成中的应用问题展开研究，从而为关注这一话题的人们提供参考。

微生物转化反应；有机药物；合成

引言

作为药物化学的重要分支，微生物药物学涉及到了分子生物学、有机化学、生物学和药物化学等多门学科。近年来，随着各门学科的发展，微生物药物学也得到了迅速发展，从而使微生物转化反应在有机药物合成中得到了广泛应用。因此，相关人员有必要对该反应在有机药物合成中的应用展开研究，以便更好的促进微生物药物学的发展。

1　微生物转化反应的应用分析

所谓的微生物转化，其实就是利用生物体系为催化剂实施有机合成目的的一种合成方法。相较于传统化学合成，微生物转化可以利用细胞和酶进行有机物合成，所以具有催化效率高、选择性好、环境友好和反应条件温和等优点。在应用微生物转化方法时，可以采取静息细胞转化法、孢子生物转化法、分批培养转化法、干燥细胞生物转化法、酶生物转化法和渗透细胞生物转化法等多种方法。由于微生物是由强大的酶系构成的，所以其具有高效的生物催化体系，能够实现化学合成难以进行的反应。但是，微生物转化也将受到较多因素的制约，比如时间、转化的酶原、酶诱导剂、底物和温度等因素都会对转化率产生影响。因此，在应用微生物转化反应进行药物合成时，还要做好这些因素的控制。

2　微生物转化反应在有机药物合成中的应用

2.1在手性药物合成中的应用

就现阶段而言，手性药物具有广阔的发展前景。该类有机药物会因光学活性的不同而产生不同的生物学活性，从而产生不同的药物作用。而在手性药物研究领域，利用微生物转化反应进行手性药物的合成则是热点研究话题。

2.1.1微生物酶催化不对称反应

利用微生物酶催化不对称反应，可以在温和的反应条件下实现手性药物的高效合成，并且不会对环境产生污染。以面包酵母细胞为例，其中将含有大量能够催化不对称合成反应的酶，所以能够进行含有不饱和酮、脂类水解和碳碳双键等底物的不对称合成反应。但是，利用该种反应方法进行手性药物的合成，仍然存在生成的中间体光学纯度和产率不够高的问题。为解决这一问题，不少研究人员对如何改善反应的立体选择性、还原反应效率和光学纯度等问题展开了研究。而除了从反应体系角度解决中间体产率和光学纯度不高的问题，还能从工艺过程角度为反应创造一个良好的生理状态条件，从而更好的促进反应的进行。此外，利用不对称反应无法进行手性药物的全程合成，通常只能进行一个有机合成分子。所以，还要结合生物催化方法进行手性药物的全合成，并且在关键步骤引入手性中心，才能使反应效率得到提高[1]。而就目前来看，在利用微生物反应进行手性药物合成的研究领域，有关微生物酶催化多步反应的研究还在不断进行。

2.1.2微生物酶催化消旋体拆分反应

利用含有活性酶的微生物菌体作为反应的催化剂，然后对其中的一个映体进行选择性转化，则能够通过拆分外消旋体获得手性药物。而利用该种微生物转化反应进行手性药物的合成，能够获得光学纯度较高的产物，并且反应的立体专一性高，产生的副反应较少，因此能够实现手性药物的高效生产。在手性氨基酸的制备方面，该反应就得到了有效应用。就目前来看，进行该反应可以使用的酶包含了氧化还原酶、蛋白酶、转酮酶和裂解酶等等。但是，微生物酶拆分类型并不完全取决于酶的特一性，所以酶在实际催化反应中的转化能力和立体选择专一性并不一定相同。因此在进行酶的筛选时，还应该从多种类的微生物角度考虑，并且根据酶的实际手性转化能力进行酶的立体拆分能力分析。此外，利用该反应进行手性药物的制备的反应体系已然开始发生转变，开始从水相酶反应体系转向非水相酶反应体系。在组建有机相反应体系时，研究学者则将研究重点放在微生物酶参与反应的形式上，并且对如何提高拆分反应效率的问题进行了探讨。

2.2在甾体药物合成中的应用

在甾体药物合成方面，可以利用微生物转化反应进行药物合成。从原理上来看，就是利用氧化反应和还原反应促使甾体药物发生羟基化反应。就目前来看，利用微生物转化反应可以进行7α，15α-二羟表雄酮的合成。而该种有机化合物为屈螺酮合成的中间体，是口服避孕药的重要组成成分。利用亚麻刺盘孢的羟化酶系统，则可以使去氢表雄酮底物发生生物转化，并且生成7α，15α-二羟表雄酮。采取间接转化方式，则能够取得60%的转化率，并且产生的副产物较少，有利于进行药物的纯化和提取。此外，利用微生物转化反应也能够合成坎利酮化合物，而该种化合物能够用于治疗心血管疾病[2]。在进行该种药物合成的过程中，需要利用微生物转化完成其中关键的11位羟化反应。

2.3在其他有机药物合成中的应用

早在上世纪50年代，微生物转化就被应用在有机药物合成中。利用该反应，能够进行选择性的羟基化反应，所以能够为甾体药物的合成提供便利。而到了60、70年代，微生物转化反应又被应用在各种抗感染的抗生素的合成中。比如在新青霉素和头孢霉素的合成上，就利用该反应成功合成有效的有机药物。而即便是同一类微生物，也可以对不同结构的化合物进行生物转化[3]。同时，由于微生物中含有众多种类的酶，所以发生的反应也不完全相同。因此，相信随着相关技术的发展，微生物转化反应将在更多种类的有机药物合成中应用。